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Reales Missbrauchspotenzial von Schlafmitteln
Insomnie ist eine häufige medizinische Beschwerde. Als Erstlinienbehandlung werden psychosoziale Maßnahmen empfohlen, insbesondere Schlafhygiene und kognitive Verhaltenstherapie. Für Patienten, die auf psychosoziale Behandlung nicht ausreichend ansprechen, stehen mehrere FDA-zugelassene Medikamente zur Verfügung. Darüber hinaus werden einige Medikamente, die nicht für die Indikation Insomnie zugelassen sind, häufig off-label eingesetzt.
Bei der Verschreibung stellt das Missbrauchspotenzial des jeweiligen Medikaments eine wichtige klinische Überlegung dar – umso mehr, da Schlafmittel oft chronisch eingenommen werden. Eine wesentliche Orientierungshilfe zur Beurteilung des Missbrauchspotenzials bietet die Einstufung nach dem Controlled Substances Act (CSA). Die Schedules reichen von 1 bis 5; je höher die Schedule-Nummer, desto geringer das Missbrauchspotenzial.
Dieses Einstufungssystem basiert jedoch mitunter auf lückenhafter oder fehlender Evidenz – insbesondere für Medikamente, die vor 2010 von der FDA zugelassen wurden. In jenem Jahr schrieb die FDA erstmals explizite Testverfahren zum Missbrauchspotenzial beim Menschen für alle neuen psychoaktiven Medikamente vor.
Reale Daten aus dem FDA Adverse Event Reporting System
Um diese Informationslücke zu schließen, nutzten Saskin und Kollegen reale Evidenz aus einer systematischen Auswertung des FDA Adverse Event Reporting System. Als Maß für das Missbrauchspotenzial eines Medikaments verwendeten sie den Anteil individueller Fallberichte von Patienten mit unerwünschten Ereignissen, die als Missbrauch, Abhängigkeit oder Entzug kodiert waren. Dieser Anteil wurde für sechs verschiedene Wirkstoffklassen verglichen, die zur Behandlung von Insomnie eingesetzt werden – unabhängig davon, ob die jeweilige FDA-Zulassung für diese Indikation vorlag.
Zur Beurteilung signifikanter Unterschiede zwischen den Medikamenten im Anteil der als Missbrauch, Abhängigkeit oder Entzug kodierten Fälle wurden zwei weitverbreitete statistische Methoden eingesetzt: Reporting Odds Ratios und Proportional Reporting Ratios.
Rangfolge entsprach nicht den CSA-Schedules
Die Studie ergab, dass die Rangfolge der Fallanteile nicht durchgehend der CSA-Einstufung der Medikamente entsprach.
- Den höchsten Fallanteil wiesen Benzodiazepine auf; dabei lag der Anteil für solche mit Zulassung für beliebige Indikationen geringfügig höher als für speziell zur Behandlung von Insomnie zugelassene Präparate. Interessanterweise sind beide Benzodiazepingruppen in Schedule 4 eingestuft, was auf ein geringes Missbrauchspotenzial bei gleichzeitiger Kontrollpflicht hinweist.
- Den zwöchthöchsten Fallanteil verzeichneten Trazodon und Doxepin. Beide sind nicht-trizyklische Antidepressiva, die überhaupt nicht unter den CSA fallen – ihnen wird also keinerlei Missbrauchspotenzial zugeschrieben.
- Den dritthöchsten Fallanteil wiesen Z-Substanzen wie Zolpidem auf, die ebenfalls in Schedule 4 eingestuft sind.
- Den niedrigsten Fallanteil zeigten Ramelteon und duale Orexinrezeptor-Antagonisten wie Suvorexant, gemeinhin als DORAs bezeichnet. Keines dieser Medikamente ist nach dem CSA eingestuft.
Limitationen der Studie
Diese Ergebnisse können für Kliniker hilfreich sein, sind jedoch mit einigen wesentlichen Einschränkungen zu interpretieren.
Erstens beruht das FDA Adverse Event Reporting System auf der freiwilligen Meldung durch Ärzte oder Patienten. Daher ist die tatsächliche Häufigkeit unerwünschter Ereignisse möglicherweise untererfasst und kann je nach medialer Präsenz eines Medikaments schwanken.
Zweitens werden Fallberichte nicht auf Kausalität geprüft. Diese Daten spiegeln bestenfalls einen scheinbaren Zusammenhang zwischen dem Medikament und dem unerwünschten Ereignis wider.
Drittens unterliegen beide verwendeten statistischen Methoden verschiedenen Verzerrungsquellen. Gewisse Zuversicht in die Befunde ist dennoch gerechtfertigt, da beide Methoden zu demselben Ergebnismuster führten.
Fazit für die klinische Praxis
Fazit: Ärzte sollten sich bei der Beurteilung des Missbrauchspotenzials von Schlafmitteln nicht allein auf die CSA-Einstufung verlassen. Diese realen Daten legen nahe, dass Ramelteon oder DORAs die bevorzugte Wahl darstellen, wenn das Missbrauchspotenzial eine wesentliche klinische Überlegung ist. Dies gilt insbesondere für Patienten mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung einer Substanzgebrauchsstörung – etwa solche mit einer entsprechenden Vorgeschichte oder mit zu erwartender Langzeitmedikation.
Bedauerlicherweise liegen keine direkten Wirksamkeitsvergleiche zwischen Ramelteon und DORAs vor. Indirekte Netzwerkvergleiche deuten darauf hin, dass DORAs wirksamer sind als Ramelteon. Daher empfehle ich DORAs als Mittel der ersten Wahl bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Substanzgebrauchsstörung.
Für Patienten, bei denen DORAs aufgrund der Schedule-4-Einstufung, der Kosten oder von Hürden bei der Kostenübernahme nicht geeignet sind, empfehle ich Doxepin. Basierend auf indirekten Netzwerkvergleichen ist Doxepin wirksamer als Ramelteon. Da es als Generikum erhältlich ist, ist Doxepin deutlich kostengünstiger als Ramelteon oder DORAs. Bei Patienten, die mit ihrem aktuellen Schlafmittel gut eingestellt sind, würde ich von einem Wechsel zu einem anderen Medikament abraten.
Abstract
Zusammenfassung des Originalartikels, in englischer Sprache wiedergegeben.
Real-world data on the abuse potential of medications for the treatment of insomnia: a disproportionality analysis of the FAERS database
Paul Saskin, William V. McCall, David N. Neubauer, Antonio Crucitti, Bradford Perry, Pierre Philippe Luyet, Riphed Jaziri & Cedric Vaillant
Background
Insomnia disorder is a chronic medical condition estimated to affect 12% of adults. The potential for abuse of hypnotics often contributes to physician reluctance to prescribe medications to treat insomnia as a chronic condition. This study examined the real-world abuse potential of approved and off-label medications used to treat insomnia, employing data from the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database.
Methods
Data from 1 January 2014 to 31 March 2024 were retrieved. Drugs of interest included Schedule IV drugs (benzodiazepines, Z-drugs, dual orexin receptor antagonists [DORAs]) and non-scheduled drugs (trazodone, doxepin, ramelteon). Relevant reported adverse events denoting drug abuse were identified if they contained an event with any preferred terms from the SMQ Drug abuse, dependence, and withdrawal (MedDRA v26.1), with cases of overdose due to suicide attempts excluded. The reporting odds ratios (ROR) and proportional reporting ratios (PRR) were used as disproportionality measures.
Results
Rates of adverse event cases of abuse, dependence, and withdrawal retrieved were highest for benzodiazepines approved for any indication, followed by benzodiazepines approved for insomnia, trazodone, doxepin, Z-drugs, ramelteon, and DORAs. DORAs were associated with a low ROR value relative to Z-drugs (ROR = 0.150; 95% CI [0.131, 0.171]) and to trazodone (ROR = 0.092; 95% CI [0.081, 0.105]). Similar results were obtained using the PRR. The DORA class had the lowest rates of adverse event denoting drug abuse, even lower than the unscheduled drugs ramelteon and doxepin, which are known not to be prone to abuse or dependence. Furthermore, the DORA class had significantly lower odds of reporting for adverse events denoting drug abuse when compared with zolpidem or the unscheduled medication trazodone.
Conclusion
This study identified significantly fewer reported cases of real-world abuse, misuse, overdose, and other safety risks for DORAs compared with the unscheduled drug trazodone and scheduled Z-drugs. This suggests that categorization of DORAs as Schedule IV drugs may overstate their abuse potential.
Referenz
Saskin, P.; McCall, W.; Neubauer, D.; Crucitti, A.; Perry, B.; Luyet, P. et al. (2026). Real-world data on the abuse potential of medications for the treatment of insomnia: a disproportionality analysis of the FAERS database. Frontiers in Pharmacology; 16.
