Dextromethorphan/Bupropion: Pharmakologie, Indikationen, Dosierungsrichtlinien und Nebenwirkungen

Auf einen Blick

Dextromethorphan/Bupropion (DXM/BUP) ist der erste orale NMDA-Rezeptorantagonist, der zur Behandlung der majoren depressiven Störung (MDD) zugelassen wurde, sowie das erste Nicht-Antipsychotikum, das zur Behandlung von Agitation bei Demenz infolge einer Alzheimer-Erkrankung zugelassen wurde.

Bupropion hemmt den Metabolismus von Dextromethorphan und erhöht dadurch dessen Bioverfügbarkeit.

Bei MDD besteht der primäre klinische Vorteil in einem raschen Wirkungseintritt des antidepressiven Effekts.

Bei Agitation im Rahmen einer Alzheimer-Erkrankung bietet es eine nicht-antipsychotische Therapieoption, die den mit atypischen Antipsychotika verbundenen Warnhinweis zur erhöhten Mortalität (Boxed Warning) vermeidet.

Die potente CYP2D6-Hemmung, das Anfallsrisiko, das Hyponatriämierisiko bei älteren Patienten sowie das Missbrauchspotenzial erfordern bei beiden Indikationen eine sorgfältige Patientenselektion und -überwachung.

	Majore Depression Störung	Agitation bei Alzheimer-Erkrankung
Erwägen bei	• Rasches antidepressives Ansprechen ist vorrangig • Unzureichendes Ansprechen auf SSRI/SNRI der ersten Wahl • Depression mit ausgeprägter Fatigue oder Anhedonie (Bupropion-Komponente) • SSRI/SNRI-assoziierte sexuelle Dysfunktion ist ein Problem	• Moderate bis schwere persistierende Agitation, die eine pharmakologische Intervention erfordert • Vermeidung einer antipsychotischen Exposition hat Priorität • Geplante zweimal tägliche Dosierung ist umsetzbar (nicht zur Bedarfsmedikation geeignet)
Alternative	Esketamin: indiziert bei therapieresistenter Depression (TRD); DXM/BUP konnte in TRD-Studien über Woche 2 hinaus keine anhaltende Überlegenheit aufrechterhalten [1,2]	Brexpiprazol: als erstes Mittel für diese Indikation zugelassen (2023), trägt jedoch den klassenspezifischen Warnhinweis zur erhöhten Mortalität für Antipsychotika; keine direkten Vergleichsdaten mit DXM/BUP [3]
Indikationsspezifische Vorsichtsmaßnahmen	• Schwangerschaft oder Stillzeit	• Risiko einer geriatrischen Hyponatriämie (insbesondere bei gleichzeitiger Einnahme von Diuretika oder serotonergen Antidepressiva) • Sturzrisiko, das durch vorbestehende Gang- oder kognitive Beeinträchtigungen verstärkt wird • Gleichzeitige Gabe von Cholinesterasehemmern (Donepezil, Galantamin), die CYP2D6-Substraten sind

Absolute Kontraindikationen

• Krampfleiden oder Vorgeschichte einer Essstörung (Anorexia nervosa/Bulimia nervosa)
• Abruptes Absetzen von Alkohol, Benzodiazepinen, Barbituraten oder Antiepileptika
• Gleichzeitige oder kürzliche (innerhalb von 14 Tagen) MAOI-Einnahme
• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Bupropion oder Dextromethorphan

Weitere Verschreibungshinweise

• Aktive Substanzgebrauchsstörung oder Verdacht auf Missbrauch von Dextromethorphan
• Hohes Wechselwirkungspotenzial durch CYP2D6 (potenter Inhibitor, siehe Pharmakokinetik)
• Kosten stellen eine wesentliche Hürde dar

Pharmakodynamik und Wirkmechanismus

• Dextromethorphan (DXM)-Komponente:
  • Unkompetitiver NMDA-Rezeptor-Antagonist und hochaffiner σ-1-Rezeptor-Agonist ^[3]
  • Weitere Wirkmechanismen: SERT/NET-Inhibition, nikotinerger α4β2-Antagonismus, schwacher μ-Opioid-Agonismus. ^[4]
• NMDA-Rezeptor-Antagonismus (Dextromethorphan)
  • Bewirkt eine glutamaterge Modulation analog zu Ketamin und Esketamin ^[4]
  • Die NMDA-Blockade verstärkt indirekt die AMPA-Rezeptor-Signalübertragung, erhöht die BDNF-Freisetzung und aktiviert mTOR, wodurch Synaptogenese und dendritische Dornfortsatz-Bildung im präfrontalen Kortex gefördert werden ^[5–7]
  • Bei MDD: gilt als das postulierte Substrat für den raschen antidepressiven Wirkungseintritt; im GEMINI-Trial zeigte sich bereits in Woche 1 eine Abgrenzung gegenüber Placebo ^[4,8]
  • Bei Agitation im Rahmen der Alzheimer-Erkrankung: möglicherweise moduliert der Wirkstoff die exzitotoxische glutamaterge Signalübertragung, die an der Entstehung neuropsychiatrischer Symptome der Demenz beteiligt ist; der genaue Mechanismus ist jedoch nicht gesichert ^[3]
• σ-1-Rezeptor-Agonismus (Dextromethorphan)
  • Moduliert die Neuroplastizität und entfaltet neuroprotektive Effekte ^[9,10]
  • Bei MDD: kann über plastizitätsvermittelte und neuroprotektive Signalwege zur antidepressiven Wirkung beitragen ^[5]
  • Bei Agitation im Rahmen der Alzheimer-Erkrankung: als möglicher, bislang nicht bestätigter Beitrag zur antiagitatorischen Wirkung postuliert ^[3]
• Bupropion-Komponente:
  • Pharmakokinetische Rolle:
    • Die CYP2D6-Blockade erhöht die Dextromethorphan-Exposition und verlängert die Halbwertszeit um den Faktor ~3 auf 22 Stunden, wodurch klinisch relevante Hirnkonzentrationen von DXM aus einer oralen Kombination erreicht werden ^[3]
  • Bei MDD: trägt eine traditionelle monoaminerge antidepressive Aktivität bei; im ASCEND-Trial war die Kombination Bupropion allein überlegen, was den inkrementellen Wirksamkeitsbeitrag von Dextromethorphan bestätigt ^[11]
  • Bei Agitation im Rahmen der Alzheimer-Erkrankung: die monoaminergen Effekte von Bupropion scheinen das antiagitatorische Ansprechen nicht zu vermitteln; der Bupropion-Monotherapie-Arm des ADVANCE-Trials wurde wegen Futility abgebrochen ^[3]

Pharmakokinetik

Metabolismus und pharmakokinetische Wechselwirkungen

• Dextromethorphan wird primär durch das CYP2D6-Enzym zu seinem wichtigsten, weniger aktiven Metaboliten Dextrorphan metabolisiert ^[3]
• Bupropion und seine Metaboliten sind starke, kompetitive CYP2D6-Inhibitoren ^[3]
  • Diese Hemmung erhöht die Plasmakonzentration von Dextromethorphan signifikant und verlängert dessen Halbwertszeit

• Bupropion wird in der Leber über CYP2B6 zum aktiven Metaboliten Hydroxybupropion metabolisiert (primärer Stoffwechselweg) ^[3,12]

• Threohydrobupropion und Erythrohydrobupropion entstehen über einen nicht CYP-vermittelten Metabolismus (sekundärer Stoffwechselweg)

• Dextromethorphan/Bupropion-Spiegel werden erhöht durch:

  • Starke CYP2D6-Inhibitoren (z. B. Paroxetin, Fluoxetin, Chinidin)
    • Erhöhen die Dextromethorphan-Konzentrationen über den Effekt von Bupropion allein hinaus
    • Dextromethorphan/Bupropion-Dosis auf eine Tablette einmal täglich morgens reduzieren ^[3]
  • CYP2B6-Inhibitoren (z. B. Clopidogrel)
    • Können die Plasmakonzentrationen sowohl von Bupropion als auch von Dextromethorphan erhöhen.
    • Auf unerwünschte Wirkungen achten ^[3]

• Dextromethorphan/Bupropion-Spiegel werden gesenkt durch:

  • Starke CYP2B6-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Rifampicin, Phenytoin, Efavirenz)
    • Senken die Plasmakonzentrationen sowohl von Bupropion als auch von Dextromethorphan erheblich, was die Wirksamkeit vermindern kann
    • Eine gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden ^[3]

• Bupropion und seine Metaboliten können die Spiegel von CYP2D6-Substraten erhöhen, darunter:

  • Antidepressiva (Venlafaxin, Duloxetin, Nortriptylin, Imipramin, Desipramin, Paroxetin, Fluoxetin, Sertralin)
    • Die Vortioxetin-Dosis sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit Bupropion um 50 % reduziert werden. Alternative Optionen sollten in Betracht gezogen werden.
  • Antipsychotika (Haloperidol, Risperidon, Aripiprazol)
    • Die kombinierte Anwendung mit Iloperidone senkt die Krampfschwelle und erhöht das Risiko einer QT-Verlängerung. Alternative Optionen sollten in Betracht gezogen werden.
  • Betablocker (Metoprolol)
  • Antiarrhythmika der Klasse 1C (Propafenon, Flecainid)
  • Cholinesterasehemmer bei Alzheimer-Erkrankung (Donepezil, Galantamin)
    • Bei gleichzeitiger Anwendung mit Dextromethorphan/Bupropion auf cholinerge unerwünschte Wirkungen achten (Bradykardie, gastrointestinale Beschwerden, Synkope)
  • Bei gleichzeitiger Anwendung sollte eine Dosisreduktion von CYP2D6-Substraten erwogen werden
  • Umgekehrt können Arzneimittel, die für ihre Aktivierung CYP2D6 benötigen (z. B. Tamoxifen), eine verminderte Wirksamkeit aufweisen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

• MAOIs
  • Kontraindiziert aufgrund des hohen Risikos einer hypertensiven Krise und eines Serotoninsyndroms
  • Bei der Umstellung auf oder von einem MAOI ist eine 14-tägige Auswaschphase erforderlich ^[3]
• Serotonerge Arzneimittel (z. B. SSRIs, SNRIs, TCAs, Triptane)
  • Die gleichzeitige Anwendung erhöht das Risiko eines Serotoninsyndroms
  • Engmaschige Überwachung auf Symptome. Bei Auftreten eines Serotoninsyndroms absetzen ^[3]
  • Gleichzeitig angewendete serotonerge Antidepressiva erhöhen zudem das Risiko einer Hyponatriämie ^[3]
    • Dies ist besonders bei älteren Patienten mit Alzheimer-bedingter Agitation zu beachten
• Arzneimittel, die die Krampfschwelle senken (z. B. andere Antidepressiva, Antipsychotika, Theophyllin, systemische Kortikosteroide)
  • Additives Krampfrisiko aufgrund der Bupropion-Komponente
  • Mit äußerster Vorsicht anwenden. Bei Auftreten eines Krampfanfalls muss Dextromethorphan/Bupropion dauerhaft abgesetzt werden ^[3]
• Dopaminerge Arzneimittel (z. B. Levodopa, Amantadin)
  • Können das Risiko einer ZNS-Toxizität erhöhen (Unruhe, Agitation, Tremor)
  • Mit Vorsicht anwenden und auf unerwünschte Wirkungen überwachen ^[3]
• Digoxin
  • Bupropion kann die Digoxin-Plasmaspiegel senken.
  • Digoxin-Spiegel bei Beginn der gleichzeitigen Anwendung überwachen ^[3]
• Alkohol
  • Kann das Risiko neuropsychiatrischer unerwünschter Ereignisse erhöhen oder die Alkoholtoleranz vermindern
  • Alkoholkonsum sollte minimiert oder vermieden werden ^[3]
• Falsch-positive Drogentests
  • Bupropion kann zu falsch-positiven Urin-Immunoassay-Tests auf Amphetamine führen ^[13,14]
  • Bestätigungstests (z. B. GC/MS) ermöglichen die Unterscheidung von Bupropion und Amphetaminen

Halbwertszeit

• Nach Erreichen des Steady State (innerhalb von 8 Tagen) beträgt die mittlere Eliminationshalbwertszeit:
  • Dextromethorphan: ~22 Stunden ^[3]
  • Bupropion: ~15 Stunden ^[3]
• Die aktiven Metaboliten von Bupropion weisen längere Halbwertszeiten auf (Threohydrobupropion: ~33 Stunden; Erythrohydrobupropion: ~44 Stunden)

Darreichungsformen

• Retardform:
  • Tabletten
    • 45 mg Dextromethorphanhydrobromid / 105 mg Bupropionhydrochlorid
      • Anwendung bei MDD sowie als Ziel- und Erhaltungsdosis bei Alzheimer-bedingter Agitation
    • 30 mg Dextromethorphanhydrobromid / 105 mg Bupropionhydrochlorid
      • Neue Dosisstärke, eingeführt für die Titration bei Alzheimer-bedingter Agitation; nicht für MDD vorgesehen ^[3]
    • Auvelity
• Überlegungen zur Generika-Substitution:
  • Dextromethorphan:
    • Als verschreibungspflichtiger oder rezeptfreier Generika-Sirup erhältlich (7,5 mL entsprechen in der Regel einer Dosis von 45 mg)
    • Deutlich geringere Kosten (~20 $/Monat gegenüber ~1.200 $/Monat für die Markenformulierung der Kombination)
  • Bupropion:
    • Generisches Präparat mit sofortiger Wirkstofffreisetzung: 100 mg zweimal täglich oder 200 mg einmal täglich entspricht einer vergleichbaren Dosierung wie die 105-mg-Komponente der Markenformulierung
• Applikationshinweise:
  • Kann mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden
  • Tabletten müssen unzerkaut geschluckt werden
  • Darf nicht zerdrückt, geteilt oder gekaut werden

Indikationen

FDA-zugelassene Indikationen

Major Depression (MDD)

• Erste oral applizierbare Kombination eines NMDA-Rezeptor-Antagonisten, die für Erwachsene mit MDD zugelassen wurde ^[3]
• Schneller Wirkungseintritt
  • Trennung vom Placebo im MADRS bereits in Woche 1 und anhaltende Überlegenheit bis Woche 6 in der Zulassungsstudie GEMINI ^[3,8]
• Überlegenheit gegenüber Bupropion SR als Monotherapie
  • In der ASCEND-Studie zeigte sich in Woche 6 eine Trennung von Bupropion SR, was den spezifischen Beitrag von Dextromethorphan zur Gesamtwirksamkeit belegt ^[11]
• Kann bei Patienten erwogen werden, die eine schnellere Symptomlinderung benötigen oder auf Erstlinien-Antidepressiva unzureichend ansprechen
  • Begrenzte Langzeitdaten im direkten Vergleich, hohe Kosten sowie das Missbrauchspotenzial von Dextromethorphan können jedoch einen routinemäßigen Einsatz einschränken ^[1]
  • Frage der Dauerhaftigkeit: Eine unveröffentlichte Studie bei therapieresistenter Depression zeigte eine frühe Trennung von Bupropion in den Wochen 1–2, die jedoch bis Woche 6 nicht aufrechterhalten werden konnte – was den Bedarf an Bestätigungsstudien unterstreicht ^[1,2]
• Dosierung:
  • Anfangsdosis: eine Tablette (45 mg Dextromethorphan / 105 mg Bupropion) einmal täglich morgens ^[3]
  • Zieldosis: nach 3 Tagen Steigerung auf die maximal empfohlene Dosis von einer Tablette zweimal täglich (BID), mit einem Einnahmeabstand von mindestens 8 Stunden ^[3]
  • Maximaldosis: 90 mg Dextromethorphan / 210 mg Bupropion (zwei Tabletten pro Tag) ^[3]
  • Starke CYP2D6-Inhibitoren oder bekannte CYP2D6-Poor-Metabolizer: eine Tablette à 45/105 mg einmal täglich ^[3]

Agitation
bei Demenz infolge der Alzheimer-Krankheit

• Erstes Nicht-Antipsychotikum, das von der FDA für diese Indikation zugelassen wurde (April 2026), und nach Brexpiprazol das zweite Medikament insgesamt ^[3,15]
• Klinische Einordnung
  • Bietet eine Option für Patienten mit moderater bis schwerer Agitation, bei denen eine pharmakologische Intervention erforderlich ist – insbesondere wenn die Vermeidung des Boxed-Warning-Hinweises zur Mortalität bei Antipsychotika Priorität hat
  • Nicht-pharmakologische Maßnahmen bleiben die Erstlinientherapie und sollten parallel zur medikamentösen Behandlung weitergeführt werden
  • Nicht indiziert zur Bedarfstherapie (PRN) akuter Agitationsepisoden
    • Die Wirksamkeit wurde ausschließlich bei geplanter zweimal täglicher Dosierung (BID) nachgewiesen ^[3]
• Evidenzbasis
  • Akute Wirksamkeit (ADVANCE, N=366, NCT03226522):
    • Signifikante Reduktion der Agitation in einer 5-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten RCT bei Patienten im Alter von 65–90 Jahren mit wahrscheinlicher Alzheimer-Erkrankung und moderater bis schwerer Agitation
    • Der Vergleichsarm mit Bupropion als Monotherapie wurde aufgrund von Futility abgebrochen ^[3]
  • Erhaltungstherapie (ACCORD-2, N=456, NCT04947553):
    • Responder, die DXM/BUP weitererhielten, wiesen in einer randomisierten Absetzstudie eine statistisch signifikant längere Zeit bis zum Rückfall auf als jene, die auf Placebo umgestellt wurden
    • 26-Wochen-Rückfallrate von ≈10 % unter Verum gegenüber ≈30 % unter Placebo ^[3]
• Dosierung (Titrationschema weicht von MDD ab)
  • Tag 1–7: eine Tablette à 30 mg / 105 mg einmal täglich morgens ^[3]
  • Tag 8: Steigerung auf 30 mg / 105 mg zweimal täglich (BID) (Abstand ≥8 Stunden), abhängig von der Verträglichkeit
  • Tag 15: Steigerung auf die maximal empfohlene Dosis von 45 mg / 105 mg zweimal täglich (BID) (Abstand ≥8 Stunden), abhängig von der Verträglichkeit
  • Nicht mehr als zwei Dosen innerhalb desselben Tages verabreichen ^[3]
  • Starke CYP2D6-Inhibitoren, bekannte CYP2D6-Poor-Metabolizer oder moderate Niereninsuffizienz: Dosis nicht über 45/105 mg einmal täglich hinaus steigern (siehe Anwendung bei besonderen Patientengruppen) ^[3]
• Monitoring vor Therapiebeginn
  • Blutdruckmessung zu Beginn und in regelmäßigen Abständen (Bupropion-Komponente)
  • Baseline-Natriumbestimmung mit Kontrolle in den ersten Behandlungswochen bei älteren Patienten, die Diuretika oder gleichzeitig serotonerg wirkende Antidepressiva erhalten ^[3]
  • Sturzrisikoabschätzung: Schwindel, Somnolenz und gangbezogene Ereignisse sind in dieser Patientenpopulation häufig ^[3]

Off-label-Anwendungen

• Therapieresistente Depression sowie kognitive Symptome und Angstsymptome bei MDD werden in offenen Studien und Verlängerungsstudien untersucht (z. B. COMET-TRD, EVOLVE); die Evidenz ist vorläufig und nicht in Leitlinien verankert ^[1]
• Derzeit bestehen keine weiteren gut etablierten Off-label-Anwendungen für die Kombination aus Dextromethorphan und Bupropion.

Nebenwirkungen

Häufigste Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil unterscheidet sich je nach Indikation. Die nachfolgenden Häufigkeitsangaben stammen aus den jeweiligen placebokontrollierten Zulassungsstudien.

Unerwünschtes Ereignis	MDD¹	Agitation bei Alzheimer-Erkrankung²
Neurologisch
Schwindel	16 %	9 %
Somnolenz	7 %	8 %
Kopfschmerzen	8 %	4 %
Fatigue	—	6 %
Verwirrtheitszustand	—	3 %
Gastrointestinale
Übelkeit	13 %	5 %
Diarrhö	7 %	—
Dyspepsie	—	6 %
Mundtrockenheit	6 %	4 %
Obstipation	4 %	3 %
Psychiatrisch / Sonstige
Sexuelle Dysfunktion	6 %	—
Hyperhidrose	5 %	—
Angst	4 %	—
Insomnie	4 %	—
Psychotische Symptome	—	3 %
Husten	—	3 %
Bakterielle Infektion	—	3 %

¹ GEMINI, 6-wöchige placebokontrollierte MDD-Studie (N=162);
Therapieabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen 4 % (vs. 0 % Placebo) ^[3,8]
² ADVANCE, 5-wöchige placebokontrollierte Studie zur Alzheimer-Agitation (N=159);
Therapieabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen 1,3 % (vs. 1,3 % Placebo) ^[3]

Klinisches Management

• Indikationsübergreifend
  • Schwindel
    • Häufigste Nebenwirkung ^[3,8]
    • Vorsichtsmaßnahmen zur Sturzprävention ergreifen, insbesondere bei Patienten mit motorischen Beeinträchtigungen oder einer Sturzvorgeschichte
    • Patienten darauf hinweisen, das Bedienen von Maschinen und das Führen von Kraftfahrzeugen zu vermeiden, bis bekannt ist, wie Dextromethorphan/Bupropion sie beeinflusst
  • Somnolenz
    • Trotz des enthaltenen Bupropions, das typischerweise aktivierend wirkt
    • Bei anhaltender Sedierung morgendliche Einnahme erwägen
  • Übelkeit
    • Kann durch Einnahme mit einer Mahlzeit minimiert werden und bessert sich in der Regel innerhalb der ersten Woche
    • Bei MDD seltener Abbruchgrund als unter SSRI ^[8]
  • Angststörungen/Angst
    • Häufigster Abbruchgrund (2 % der Patienten in der GEMINI-Studie)
    • Während der initialen Auftitration engmaschig überwachen ^[3]
  • Insomnie
    • Einnahmeabstand von mindestens 8 Stunden einhalten und abendliche Dosierung vermeiden
  • Hyperhidrose kann bei klinischer Relevanz eine Dosisanpassung erfordern
• MDD-spezifisch
  • Sexuelle Dysfunktion
    • Deutlich seltener als unter SSRI/SNRI
    • Die Bupropion-Komponente kann sexuelle Nebenwirkungen möglicherweise abschwächen ^[16]
    • Dextromethorphan/Bupropion bei Patienten mit SSRI-induzierter sexueller Dysfunktion in Betracht ziehen
• Spezifisch für Alzheimer-assoziierte Agitation
  • Psychotische Symptome (3 % unter Verum vs. 0 % unter Placebo)
    • Zusammengefasster Begriff, der Katatonie, Wahnvorstellungen und Halluzinationen (visuell oder anderweitig) umfasst
    • Pflegepersonen darüber informieren, neue Wahrnehmungsstörungen zu melden ^[3]
  • Verwirrtheitszustand (3 %)
    • Umfasst Delir und Desorientiertheit ^[3]
    • Kann schwer von einer zugrundeliegenden Demenzprogression abgegrenzt werden und erfordert ggf. eine vorübergehende Therapiepause
  • Das Sturzrisiko wird durch vorbestehende Gang- und kognitive Beeinträchtigungen zusätzlich erhöht

Schwerwiegende Nebenwirkungen

• Krampfanfälle
  • Dosisabhängiges Risiko, das dem Bupropion inhärent ist ^[3]
  • Kontraindiziert bei Patienten mit Anfallsleiden, Essstörungen (insbesondere Bulimie) oder bei abruptem Entzug von Alkohol/Benzodiazepinen
  • Risikofaktoren umfassen: Schädel-Hirn-Trauma, ZNS-Tumoren, Stoffwechselstörungen sowie gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, die die Krampfschwelle herabsetzen ^[3]
  • Die maximale Tagesdosis von 2 Tabletten nicht überschreiten. Vor Therapiebeginn prüfen, ob Patienten andere bupropionhaltige Präparate einnehmen.
• Hypertonie und kardiovaskuläre Effekte
  • Erhöhtes Risiko bei gleichzeitiger Einnahme von MAOI, Nikotinersatzpräparaten oder Arzneimitteln, die die dopaminerge/noradrenerge Aktivität steigern ^[3]
  • Blutdruck vor Therapiebeginn und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung kontrollieren
  • Vorsicht bei Patienten mit vorbestehender Hypertonie oder kardiovaskulären Erkrankungen
• Hyponatriämie (aktualisiert im Beipackzettel von 2026)
  • Kann unter Dextromethorphan/Bupropion auftreten, häufig über das Mechanismus eines SIADH
    • In prämarketing-Studien wurde ein Fall mit einem Serum-Natriumwert von 115 mmol/L berichtet ^[3]
  • Geriatrische Patienten haben ein erhöhtes Risiko, was für die Population mit Alzheimer-assoziierter Agitation besonders relevant ist
  • Das Risiko wird durch gleichzeitige Einnahme serotonerger Antidepressiva, Diuretika oder durch Volumenmangel erhöht
  • Symptome (Kopfschmerzen, Konzentrationsschwierigkeiten, Gedächtnisbeeinträchtigungen, Verwirrtheit, Schwäche, Gangunsicherheit mit Sturzgefahr) überschneiden sich erheblich mit dem Bild einer Demenzprogression ^[3]
    • Bei klinischer Verschlechterung die Hemmschwelle für eine Natrium-Kontrolle niedrig ansetzen
• Aktivierung einer Manie/Hypomanie
  • Wie bei anderen Antidepressiva besteht das Risiko, eine manische oder hypomane Episode auszulösen. Vor Therapiebeginn auf eine bipolare Störung screenen ^[3]
  • Ein Fallbericht beschreibt Dextromethorphan-induzierte manische Symptome bei einem Patienten mit bipolarer Störung unter Lithiumtherapie ^[17]
  • Die Kombination aus Dextromethorphan und Memantin wurde in einer klinischen Studie zur Behandlung der bipolaren Störung untersucht ^[18]
  • Insbesondere in den ersten Wochen auf das Auftreten manischer Symptome achten
• Serotonin-Syndrom
  • Risiko bei gleichzeitiger Einnahme von SSRI, SNRI, Trizyklika, Triptanen oder anderen serotonergen Substanzen ^[3]
  • Kontraindiziert mit MAOI (14-tägige Auswaschphase erforderlich) ^[3]
  • Auf Symptome achten: Hyperthermie, Muskelrigidität, autonome Instabilität, Veränderungen des mentalen Status
• Psychose und neuropsychiatrische Reaktionen
  • Bupropion kann Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Paranoia und Verwirrtheit verursachen ^[3,19]
  • Eine Dextromethorphan-Überdosierung kann eine toxische Psychose verursachen ^[20]
  • Erhöhtes Risiko bei höheren Dosen oder bei prädisponierten Personen
  • Bei Auftreten psychotischer Symptome Therapie absetzen
  • In der ADVANCE-Studie entwickelten 3 % der Patienten unter Verum psychotische Symptome (vs. 0 % unter Placebo), und 3 % erlebten Verwirrtheit oder Delir (vs. 1 % unter Placebo) ^[3]
    • Pflegepersonen darüber informieren, neue Wahrnehmungs- oder kognitive Veränderungen zu melden
• Winkelblockglaukom
  • Die durch Bupropion induzierte Mydriasis kann bei Patienten mit anatomisch engen Kammerwinkeln einen Winkelblockglaukomanfall auslösen ^[3,21]
  • Patienten mit engen Kammmerwinkeln, bei denen keine Iridektomie durchgeführt wurde, entsprechend screenen
  • Über Symptome aufklären: Augenschmerzen, Sehveränderungen, Rötung/Schwellung des Auges

Missbrauchspotenzial

• Dextromethorphan ist als rezeptfreies Antitussivum erhältlich und erzeugt bei supratherapeutischen Dosen berauschende, halluzinogene und dissoziative Wirkungen ^[22]
• Der Freizeitkonsum von DXM wird umgangssprachlich als „Robo-Tripping“ oder „Skittling“ bezeichnet – ein Begriff, der sich vom Markennamen Robitussin ableitet – oder als „Triple Cs“ ^[23]
• Es wurden tödliche Überdosierungen berichtet, bei denen der Tod auf eine Dextromethorphan-Toxizität zurückgeführt wurde ^[24]
• Bupropion ist unter dem Straßennamen „Poor Man’s Cocaine“ bekannt und gilt aufgrund seiner stimulanzienähnlichen Wirkung als das am häufigsten missbrauchte Antidepressivum, mit einem Anstieg des Missbrauchs um 75 % zwischen 2000 und 2012 ^[25–27]
• Auf Anzeichen von Missbrauch achten, insbesondere bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Substanzkonsum

Anwendung bei besonderen Patientengruppen

Schwangerschaft

• Nicht empfohlen: Tierstudien zeigen fetale Schäden und Bedenken hinsichtlich Neurotoxizität.
  • Der Hersteller empfiehlt, die Behandlung bei schwangeren Patientinnen abzusetzen ^[3]
• Bei Frauen mit Schwangerschaftswunsch eine alternative Behandlung wählen.

Stillzeit

• Aufgrund potenzieller Neurotoxizität wird Stillen während der Therapie und für 5 Tage nach der letzten Dosis nicht empfohlen ^[3]
• Bupropion und aktive Metaboliten gehen in die Muttermilch über (≈ 2 % der gewichtsadjustierten Mutterdosis).
• Die Dextromethorphan-Spiegel in der Muttermilch sind nicht bekannt.

Leberfunktionsstörung

• Leichte bis mittelschwere Einschränkung (Child-Pugh A oder B):
  • Keine Dosisanpassung erforderlich ^[3]
• Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C):
  • Anwendung wird nicht empfohlen (nicht untersucht) ^[3]

Nierenfunktionsstörung

• Leichte Einschränkung (eGFR ≥60 mL/Minute/1,73 m²):
  • Keine Dosisanpassung erforderlich
• Mittelschwere Einschränkung (eGFR 30–59 mL/Minute/1,73 m²):
  • MDD:
    • Maximale Dosis: eine Tablette 45/105 mg einmal täglich morgens ^[3]
  • Alzheimer-Agitation:
    • Beginn mit 30/105 mg einmal täglich
    • Ab Tag 8 Steigerung auf 45/105 mg einmal täglich je nach Verträglichkeit
    • Keine Umstellung auf zweimal tägliche Dosierung ^[3]
• Schwere Einschränkung / Terminale Niereninsuffizienz (eGFR <30
  mL/Minute/1,73 m²):
  • Anwendung wird nicht empfohlen (nicht untersucht) ^[3]

CYP2D6-Schlechtverstoffwechsler

• Schlechtverstoffwechsler weisen etwa 3-fach höhere Dextromethorphan-Konzentrationen auf
• MDD:
  • Eine Tablette 45/105 mg einmal täglich morgens ^[3]
• Alzheimer-Agitation:
  • Beginn mit 30/105 mg einmal täglich
  • Ab Tag 8 Steigerung auf 45/105 mg einmal täglich je nach Verträglichkeit
  • Keine Umstellung auf zweimal tägliche Dosierung ^[3]

Ältere Patienten

• Die pivotalen MDD-Studien schlossen Patienten ≥65 Jahre aus; die Pharmakokinetik bei geriatrischen Probanden war vergleichbar mit der jüngerer Erwachsener ^[3]
• In den AD-Agitationsstudien wurden 720 Patienten ≥65 Jahre eingeschlossen (davon 352 ≥75 Jahre); es wurden keine relevanten Unterschiede hinsichtlich Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet ^[3]
• Hyponatriämie tritt in dieser Population häufiger auf (siehe Schwerwiegende Nebenwirkungen → Hyponatriämie) ^[3]
  • Bestimmung des Ausgangswerts für Natrium und Kontrolle in den ersten Behandlungswochen bei Patienten unter Diuretika, mit verminderter oraler Flüssigkeitsaufnahme oder bei gleichzeitiger Gabe serotonerger Antidepressiva

Handelsnamen

• USA: Auvelity

Referenzen

1. McCarthy, B., Bunn, H., Santalucia, M., Wilmouth, C., Muzyk, A., & Smith, C. M. (2023). Dextromethorphan-bupropion (Auvelity) for the Treatment of Major Depressive Disorder. Clinical Psychopharmacology and Neuroscience, 21(4), 609–616.

2. Read, 18. M. (2020, March 30). Axsome Therapeutics Announces Topline Results of the STRIDE-1 Phase 3 Trial in Treatment Resistant Depression and Expert Call to Discuss Clinical Implications. BioSpace.

3. U.S. Food and Drug Administration (2026). AUVELITY® (dextromethorphan hydrobromide and bupropion hydrochloride) extended-release tablets, for oral use.

4. Stahl, S. M. (2019). Dextromethorphan/Bupropion: A Novel Oral NMDA (N-methyl-d-aspartate) Receptor Antagonist with Multimodal Activity. CNS Spectrums, 24(5), 461–466.

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