Trizyklische Antidepressiva sicher verordnen: Arzneimittelinteraktionen, Nebenwirkungen und Überdosierung

Auf einen Blick

Bei angemessenem Screening und entsprechendem Monitoring sind trizyklische Antidepressiva (TZA) für die meisten nicht-geriatrischen Patienten gut handhabbar. Das kardiale Risiko von TZA ist primär ein Hochdosis-Phänomen. Bei therapeutischen Dosen scheinen TZA das Risiko eines plötzlichen Herztods nicht in klinisch relevantem Ausmaß zu erhöhen. Die drei Risiken, die am konsistentesten eine aktive Behandlung erfordern, sind die Letalität bei Überdosierung, die anticholinerge Belastung bei älteren Erwachsenen sowie die ausgeprägte pharmakokinetische Variabilität infolge des CYP2D6-Genotyps.

Dieser Leitfaden befasst sich mit Sicherheit, Monitoring und Management. Informationen zu Indikationen, Wirkstoffauswahl, Dosierung und Titration finden Sie in Trizyklische Antidepressiva in der Psychiatrie.

• Vor der Verschreibung:
  • Suizid- und Überdosierungsrisiko einschätzen: TZA sind die in Überdosierung lethálste Antidepressiva-Klasse ^[1,2]
    • Abgegebene Menge begrenzen (z. B. zunächst Wochenbedarf)
    • Familie oder Betreuungspersonen einbeziehen
    • Bei vorhandenem Risiko einen weniger letalen Wirkstoff wählen
  • Baseline-EKG durchführen ^[3–5]
    • Bei allen Patienten ab ≥40 Jahren
    • In jedem Alter bei kardialer Vorgeschichte, QT-verlängernder Begleitmedikation oder Elektrolytrisiko
    • Bei QTc >500 ms oder QRS >100 ms: vor Therapiebeginn kardiologische Beurteilung einholen ^[4–6]
  • Baseline-Kalium bestimmen ^[3,5]
    • Hypokaliämie verstärkt die QTc-Verlängerung; vor Therapiebeginn auf ≥3,5 mEq/L korrigieren
  • Begleitmedikation prüfen
    • Starke CYP2D6-Inhibitoren (Fluoxetin, Paroxetin, Bupropion) können TZA-Spiegel um das 3- bis 8-Fache erhöhen ^[6–8]
    • QT-verlängernde und serotonerge Arzneimittel erfordern besondere Vorsicht
  • Bei älteren Erwachsenen ^[9]
    • Anticholinergic Cognitive Burden (ACB)-Score für die gesamte aktuelle Medikation berechnen
    • Bei ACB ≥3 Nortriptylin oder Desipramin oder eine andere Antidepressiva-Klasse deutlich bevorzugen
  • CYP2D6-Genotypisierung erwägen, sofern verfügbar
    (nicht Routineuntersuchung; vorbehalten für vermuteten extremen Metabolisiererstatus, vorherige ungeklärte Unverträglichkeit oder vor hochdosierter Eskalation) ^[7]
    • Langsame Metabolisierer können bis zu 8-fach erhöhte AUC-Werte aufweisen
    • Ultraschnelle Metabolisierer erreichen möglicherweise nie therapeutische Spiegel
• Häufige Nebenwirkungen:
  • Anticholinerge Effekte (Mundtrockenheit, Obstipation, Sehstörungen):
    • Am stärksten ausgeprägt bei Amitriptylin und Doxepin ^[10]
    • Bei ausgeprägten Symptomen Klasse wechseln oder Nortriptylin bzw. Desipramin bevorzugen
  • Sedierung:
    • Am stärksten ausgeprägt bei Doxepin und Amitriptylin ^[10]
    • Gesamtdosis zur Nacht geben, um eine Nebenwirkung in einen therapeutischen Nutzen umzuwandeln
  • Orthostatische Hypotonie:
    • Am stärksten bei Imipramin; am geringsten bei Nortriptylin und Desipramin ^[10–12]
    • Einnahme zur Nacht, langsame Positionswechsel; bei Persistenz Wirkstoff wechseln
  • Gewichtszunahme:
    • Am stärksten bei Amitriptylin und Doxepin; am geringsten bei Nortriptylin und Desipramin ^[10,13]
  • Wenn die Verträglichkeit Priorität hat, standardmäßig Nortriptylin oder Desipramin wählen:
    • Geringste anticholinerge Belastung, geringste orthostatische Hypotonie und das am besten charakterisierte TDM-Fenster der Klasse ^[10,11,14]
• Kardiales Risiko bei therapeutischen Dosen:
  • Die meisten TZA scheinen das Risiko eines Myokardinfarkts oder plötzlichen Herztods bei Anwendung in üblichen klinischen Dosen nicht in relevantem Ausmaß zu erhöhen ^[2]
  • Das Risiko konzentriert sich auf Überdosierungen, hohe Dosen (≥300 mg/Tag Äquivalente) und gefährdete Patienten (vorbestehende Herzerkrankung, Elektrolytstörungen, QT-verlängernde Arzneimittel) ^[2,15]
• Überdosierung: das eigentliche Letalitätsrisiko:
  • TZA haben eine enge therapeutische Breite
  • Letale Wirkungen können bei ungefähr dem 3- bis 5-Fachen der üblichen Tagesdosis auftreten – oft entspricht das weniger als einer Wochendosis ^[16,17]
  • Die QRS-Dauer ist der primäre EKG-Screeningparameter bei schwerer TZA-Toxizität; Natriumbicarbonat ist die Grundlage des Managements ^[18]
• Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) im Steady State:
  • Trough-Spiegel nach ~1–2 Wochen bei stabiler Dosis bestimmen (bei Clomipramin mindestens 3 Wochen), 12 h ± 2 h nach der letzten Dosis ^[14]
  • Bei tertiären Aminen stets Ausgangssubstanz und aktiven Metaboliten gemeinsam anfordern (z. B. Amitriptylin + Nortriptylin; Clomipramin + Desmethylclomipramin; Imipramin + Desipramin) ^[14]
  • TDM nach jeder Dosisänderung sowie nach Beginn oder Absetzen eines CYP2D6-Inhibitors wiederholen

Pharmakokinetik und Arzneimittelinteraktionen

Metabolismus

• TZA unterliegen einem ausgeprägten hepatischen First-Pass-Metabolismus (~50 % mittlere Bioverfügbarkeit) ^[7]
• Der Stoffwechsel umfasst zwei sequenzielle Schritte:
  1. Demethylierung (primär CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4): Umwandlung tertiärer Amine in pharmakologisch aktive sekundäre Amin-Metaboliten ^[7]
     • Amitriptylin → Nortriptylin
     • Imipramin → Desipramin
     • Clomipramin → Desmethylclomipramin
     • Verschiebt das Rezeptorprofil vom Serotonerg (Ausgangssubstanz) zum Noradrenerg (Metabolit)
  2. Hydroxylierung (primär CYP2D6):
     • Sowohl die Ausgangssubstanzen als auch die sekundären Amin-Metaboliten werden hydroxyliert, glukuronidkonjugiert und renal ausgeschieden ^[7]
• Bei höheren Dosen kann die Dosis-Plasmaspiegel-Proportionalität zusammenbrechen; kleine Dosiserhöhungen können zu unverhältnismäßig starken Konzentrationsanstiegen führen.
  • Therapeutisches Drug-Monitoring beim Titrieren in den oberen Dosisbereich einsetzen ^[7]
• CYP2D6- und CYP2C19-Genotypisierung können die TZA-Dosierung leiten, sofern Ergebnisse verfügbar sind ^[7]
  • CYP2D6-Langsammetabolisierer (genetisch oder medikamentös durch Inhibition) können eine bis zu 8-fach höhere AUC des TZA im Vergleich zu Normalmetabolisierern aufweisen ^[6,19]

Arzneimittelinteraktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

• TZA-Spiegel werden erhöht durch:
  • CYP2D6-Inhibitoren
    • Können die TZA-Plasmakonzentrationen um das 3- bis 8-Fache erhöhen und bei zuvor stabilen Patienten eine Toxizität auslösen ^[6–8]
    • Starke Inhibitoren: Fluoxetin, Paroxetin, Bupropion, Chinidin
      • Chinidin erhöht spezifisch AUC und Halbwertszeit von Nortriptylin ^[20]
      • Fluoxetin-Auswaschphase: Aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluoxetin und Norfluoxetin sollten nach dem Absetzen mindestens 5 Wochen vergehen, bevor ein TZA begonnen wird ^[6,19]
    • Management: gleichzeitige Anwendung wenn möglich vermeiden; falls unvermeidbar, TZA-Dosis um ≥50 % reduzieren mit engem klinischen Monitoring und TDM
  • CYP1A2-Inhibitoren
    • Erhöhen die Spiegel tertiärer Amin-TZA über einen von CYP2D6 unabhängigen Stoffwechselweg
    • Fluvoxamin ist ein starker CYP1A2-Inhibitor ^[8]
  • Substanzspezifische Interaktionen:
    • Topiramat kann zu einem deutlichen Anstieg der Amitriptylin-Konzentration führen; Amitriptylin-Dosis anhand des klinischen Ansprechens anpassen (relevant bei kombinierter Anwendung zur Migräneprophylaxe) ^[6]
    • Haloperidol erhöht die Clomipramin-Plasmakonzentration ^[19]
• TZA-Spiegel werden gesenkt durch:
  • CYP1A2-Induktoren:
    • Rauchen, Carbamazepin; senken die Spiegel tertiärer Amin-TZA ^[8]
    • Klinischer Hinweis: Ein Rauchstopp (stationäre Aufnahme, Entwöhnungsversuch) hebt die CYP1A2-Induktion innerhalb weniger Tage auf und kann TZA-Spiegel in den toxischen Bereich ansteigen lassen.
      • TDM überwachen und eine proaktive Dosisreduktion erwägen
• Wirkungen von TZA auf andere Arzneimittel:
  • Warfarin:
    • TZA können die Warfarin-Plasmakonzentrationen erhöhen (wahrscheinlich über Verdrängung aus der Proteinbindung); INR bei Beginn, Absetzen oder Titration eines TZA überwachen ^[19]
  • Guanethidin, Clonidin und ähnliche Antihypertensiva:
    • TZA blockieren deren antihypertensive Wirkung ^[6,19,20]

Pharmakodynamische Interaktionen

• Monoaminoxidasehemmer (MAOIs)
  • Kontraindiziert. Risiko eines Serotoninsyndroms und einer hypertensiven Krise
  • Bei einem Wechsel zwischen TZA und MAOIs ist eine 14-tägige Auswaschphase erforderlich ^[6,19,20]
  • Linezolid und intravenöses Methylenblau weisen MAOI-ähnliche Aktivität auf und sollten vermieden werden (vollständiger Serotonin-Syndrom)
• Serotonerge Arzneimittel (SSRIs, SNRIs, Tramadol, Triptane, Johanniskraut)
  • Erhöhtes Risiko eines Serotoninsyndroms
  • Clomipramin und Imipramin tragen aufgrund ihrer höheren SERT-Affinität ein größeres Risiko ^[21]
  • Tramadol + Clomipramin ist eine besonders risikoreiche Kombination (kombiniert serotonerge Belastung mit Senkung der Krampfschwelle) und sollte vermieden werden ^[19,21]
• QT-verlängernde Arzneimittel
  • Additive QTc-Verlängerung und erhöhtes Arrhythmierisiko
  • Vermeiden oder nur unter engmaschigem EKG-Monitoring anwenden in Kombination mit:
    • Klasse-1A-Antiarrhythmika (Chinidin, Procainamid, Disopyramid)
    • Klasse-3-Antiarrhythmika (Amiodaron, Sotalol)
    • Methadon
    • Bestimmten Antipsychotika (Haloperidol, Thioridazin, Ziprasidon)
    • Makrolide; Fluorchinolone
    • Ondansetron
• Anticholinerge Substanzen
  • Erhöhtes Risiko für Obstipation, Harnverhalt, Sehstörungen, kognitive Beeinträchtigung und Delir
  • Hyperpyrexie wurde bei TZA + anticholinerger oder TZA + neuroleptischer Kombination berichtet, insbesondere bei heißem Wetter ^[6]
• Sympathomimetika
  • TZA potenzieren den Pressoreffekt direkt wirkender Sympathomimetika (Norepinephrin, Epinephrin) und dämpfen das Ansprechen auf indirekt wirkende Substanzen (Phenethylamin, Ephedrin) ^[6,20]

Kontraindikationen

• Gleichzeitige Anwendung von MAOIs (oder innerhalb von 14 Tagen nach Absetzen) ^[6,19,20]
• Akute Erholungsphase nach Myokardinfarkt ^[6,19,20]
• Engwinkelglaukom oder anatomisch enge Vorderkammerwinkel ohne
  durchgängige Iridektomie ^[6,20]
• Brugada-Typ-1-Muster ^[20]
• TCAs vermeiden oder kardiologisches Konsil einholen bei Patienten mit relevanten
  Erregungsleitungsstörungen (z. B. Schenkelblock oder AV-Block 2°/3°) aufgrund des
  Risikos einer Verschlechterung der Reizleitungsstörungen ^[22]

Nebenwirkungen

• TCAs weisen aufgrund ihrer Multi-Rezeptor-Pharmakologie ein breiteres
  Nebenwirkungsprofil auf als SSRIs/SNRIs:
  • H1-Antagonismus (Sedierung, Gewichtszunahme)
  • Muskarinische Blockade (anticholinerge Effekte)
  • Alpha-1-Antagonismus (orthostatische Hypotonie)
  • Natriumkanal-Blockade (kardiales Risiko)
• Schweregrad und Muster der Nebenwirkungen variieren vorhersehbar in
  Abhängigkeit von der Unterscheidung tertiäres vs. sekundäres Amin ^[10,16]
  • Tertiäre Amine (Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin, Imipramin,
    Trimipramin) verursachen stärkere anticholinerge, sedierende und
    kardiovaskuläre Effekte
  • Sekundäre Amine (Nortriptylin, Desipramin, Protriptylin) werden im
    Allgemeinen besser vertragen.

Anticholinerge Effekte

• Das Spektrum reicht dosisabhängig von Mundtrockenheit und
  Obstipation bis hin zu Harnverhalt und verschwommenem Sehen ^[6,19,20]
  • Bei höheren Dosen oder in vulnerablen Populationen (ältere Patienten,
    Polypharmazie mit anderen Anticholinergika) kann eine Progression zu
    Tachykardie, paralytischem Ileus oder Delir auftreten
• Vergleichende anticholinerge Belastung nach Wirkstoff, von niedrig bis hoch:
  • Desipramin < Nortriptylin < Imipramin < Clomipramin
    < Doxepin < Amitriptylin ^[10]

• Kumulativer anticholinerger Exposition wurde mit einem erhöhten
  Risiko für die Entstehung einer Demenz in Verbindung gebracht ^[23,24]
  • Die Beers-Kriterien der American Geriatrics Society führen tertiäre
    Amin-TCAs als potenziell unangemessene Arzneimittel bei älteren
    Erwachsenen (≥65 Jahre) auf ^[9]
• Management: (vollständigen Leitfaden aufrufen: Gastrointestinal
  Side Effects of Antidepressants: Mechanisms, Comparison and Management
  Strategies)

Kardiovaskuläre Effekte

• TCAs hemmen spannungssensitive Natriumkanäle (was zu einer
  QRS-Verbreiterung führt) und hERG-Kaliumkanäle (was zu einer
  QTc-Verlängerung führt) ^[2]

• Diese duale Ionenkanalaktivität bildet die mechanistische Grundlage
  sowohl für Reizleitungsveränderungen bei therapeutischen Dosen als auch
  für die Kardiotoxizität bei Überdosierung

• Orthostatische Hypotonie

  • Die häufigste kardiovaskuläre Nebenwirkung und einer der
    Hauptgründe für den Therapieabbruch ^[12]
  • Sturzereignisse bei älteren Patienten, Reflextachykardie, Synkopen
  • Risikoeinstufung der Wirkstoffe, von niedrig bis hoch:
    Desipramin ≈ Nortriptylin < Doxepin < Clomipramin <
    Amitriptylin < Imipramin ^[10–12]
  • Management:
    • Langsame Lagewechsel; ausreichende Flüssigkeitszufuhr; Kompressionsstrümpfe
    • Gesamtdosis zur Nacht verabreichen
    • Bei Persistenz trotz dieser Maßnahmen: Umstellung auf Nortriptylin oder
      Desipramin (geringste α1-Blockade in dieser Substanzklasse) ^[11]

• Kardiale Erregungsleitungsveränderungen
  • QRS-Verbreiterung, PQ-Verlängerung und QTc-Verlängerung ^[2,6,20]
    • Das Risiko ist bei toxischen Dosen höher, kann jedoch auch bei therapeutischen Spiegeln bei empfindlichen Patienten auftreten
  • Alle TZA sollten bei Patienten mit vorbestehendem Schenkelblock oder höhergradigem AV-Block generell vermieden oder nur unter kardiologischer Mitbeurteilung eingesetzt werden ^{[6,19,20,22,25]}
  • Die Anwendung hoher TZA-Dosen (≥300 mg/Tag Amitriptylin oder Äquivalent) wurde mit einem erhöhten Risiko für den plötzlichen Herztod in Verbindung gebracht, auch bei Patienten ohne bekannte kardiale Erkrankung ^[15]
  • Hinsichtlich EKG-Screening-Schwellenwerten, Kontraindikationskriterien und der laufenden kardialen Überwachung wird auf den Abschnitt „Monitoring-Überlegungen“ verwiesen
• Sinustachykardie
  • In der Regel gutartig und behandlungsbedürftig nicht
• Demaskierung eines Brugada-Syndroms
  • TZA mit natriumkanalblockierenden Eigenschaften können bei genetisch prädisponierten Personen ein Brugada-Syndrom demaskieren ^[20]
  • Das FDA-Etikett von Nortriptylin weist explizit auf die Demaskierung eines Brugada-Syndroms als Postmarketing-Befund hin ^[20]
• Klinische Einordnung: kardiales Risiko unter therapeutischen Dosen
  • Gemäß einem systematischen Review aus dem Jahr 2024, das 14 Beobachtungsstudien umfasste, erhöhen die meisten TZA bei üblichen klinischen Dosen das Risiko für den plötzlichen Herztod möglicherweise nicht ^[2]
  • Kardiotoxizitätssignale unter Anwendungsbedingungen wurden dennoch für Amitriptylin, Nortriptylin und Lofepramin festgestellt ^[2]
  • Dies entbindet nicht von der Notwendigkeit eines EKG-Screenings: Das kardiale Risiko ist dosisabhängig ^[2,15]

Weitere häufige Nebenwirkungen

• Sedierung/Schläfrigkeit (H1-Blockade)
  • Am stärksten ausgeprägt bei Doxepin, Amitriptylin und Imipramin; selten bei Desipramin (siehe Tabelle zur vergleichenden Rezeptoraffinität im Abschnitt „Pharmakodynamik“ des TZA-Teil-1-Leitfadens) ^[10]
  • Maßnahmen:
    • Gesamtdosis zur Nacht verabreichen
    • Bei klinisch relevanter Sedierung Wechsel zu einem weniger sedierenden Präparat erwägen
• Übelkeit, Dyspepsie
  • Häufiger unter Clomipramin
  • Die Aufteilung der Dosen zu den Mahlzeiten während der Aufdosierung reduziert die Symptome ^[19]
• Tremor:
  • Häufig; kann auf eine Dosisreduktion ansprechen ^[6,20]
• Diaphorese
  • Scheint mit noradrenergen Effekten in Zusammenhang zu stehen
  • Möglicherweise stärker ausgeprägt bei sekundären Aminen ^[1]
• Gewichtszunahme und metabolische Effekte (vollständigen Leitfaden aufrufen: Antidepressants
  and Metabolic Disturbances)
  • H1-Antagonismus führt zu gesteigertem Appetit und Gewichtszunahme ^[10]

• Sexuelle Dysfunktion
  • Libidoverlust, erektile Dysfunktion und Ejakulationsstörungen wurden für alle TZA berichtet ^[6,19,20]
  • Clomipramin ist mit Anorgasmie assoziiert, möglicherweise aufgrund seiner potenten SERT-Hemmung ^[26]

Schwerwiegende Nebenwirkungen

• Überdosierungstoxizität:
  • TZA sind die Antidepressiva-Klasse mit der höchsten Morbidität und Mortalität bei Überdosierung ^[1,2]
• Absenkung der Krampfschwelle
  • Alle TZA senken die Krampfschwelle; das Risiko ist dosis- und serumspiegelabhängig ^[2]
  • Clomipramin weist das höchste Krampfrisiko innerhalb der Substanzklasse auf; dies ist ein wesentlicher Grund dafür, dass die FDA die empfohlene Dosis auf 250 mg/Tag begrenzt ^[19]
• Hyponatriämie/SIADH
  • Klinisch bedeutsame Hyponatriämie wurde unter TZA berichtet, insbesondere unter Clomipramin und Amitriptylin ^[6,19]
  • Natriumkontrollen bei Risikopatienten durchführen (ältere Patienten, gleichzeitige Diuretikatherapie)
• Serotonerges Syndrom (vollständigen Serotonin-Syndrom-Leitfaden aufrufen)
  • Risiko bei serotonergen Kombinationen (MAO-Hemmer, SSRI, Tramadol)
  • Clomipramin weist das höchste Risiko unter den TZA auf, bedingt durch seine potente Hemmung der Serotoninwiederaufnahme
  • MAO-Hemmer sind kontraindiziert in Kombination mit TZA; beim Wechsel zwischen diesen Substanzklassen ist eine 14-tägige Auswaschphase zwingend erforderlich
• Auslösung einer Manie/Hypomanie
  • TZA weisen bei bipolarer Depression eine höhere Rate an manischen Stimmungsumschwüngen auf als andere Antidepressiva ^[27,28]
  • Bei bipolarer Störung möglichst vermeiden; falls ein Antidepressivum erforderlich ist, kann Bupropion
    ein geringeres Umschlagsrisiko aufweisen
• Absetzsymptome
  • Übelkeit, Kopfschmerzen, Unwohlsein, Reizbarkeit, Unruhe und Schlafstörungen können beim abrupten Absetzen auftreten ^[6,19,20]
  • In seltenen Fällen wurden Manie oder Hypomanie innerhalb von 2–7 Tagen nach abruptem Absetzen einer chronischen TZA-Therapie berichtet ^[6]
  • Schrittweise Dosisreduktion wird empfohlen; Dosis alle 1–2 Wochen um 25–50 % verringern
• Suizidalität
  • Für alle Antidepressiva besteht eine FDA-Boxed-Warning bezüglich Suizidalität; besondere Vorsicht ist aufgrund der Letalität von TZA bei Überdosierung geboten ^[6,19,20]
• Leberschädigung (Clomipramin) ^[19]
  • Clomipramin kann als nicht seltene unerwünschte Ereignisse abnormale Leberfunktionswerte und Hepatitis verursachen; seltene schwerwiegende Leberschäden, teils mit Todesfolge, wurden aus internationalen Postmarketing-Erfahrungen berichtet ^[19]
  • Regelmäßige Kontrolle der Leberenzyme (AST, ALT) bei Patienten mit bekannter Lebererkrankung
  • Transaminasenerhöhungen >3× ULN werden in der Fachinformation als potenziell klinisch bedeutsam eingestuft; Dosisreduktion oder Absetzen sollte erwogen und andere Ursachen sollten ausgeschlossen werden

Anwendung bei besonderen Patientengruppen

Schwangerschaft

• Für die meisten TZA als Substanzklasse wurde kein gesichertes teratogenes Risiko beim Menschen nachgewiesen, wenngleich kontrollierte Daten begrenzt sind ^[29–31]
• Allgemeine Empfehlungen:
  • Falls während der Schwangerschaft ein TZA erforderlich ist, wird Nortriptylin bevorzugt ^[29,32–34]
    • Es verfügt über die reassurantesten Beobachtungsdaten aus Registern und Kohortenstudien
    • Seine Pharmakokinetik in der Schwangerschaft ist innerhalb der Substanzklasse vergleichsweise gut charakterisiert
  • Serumspiegelkontrollen durchführen, da die TZA-Konzentrationen während der Schwangerschaft tendenziell abfallen.
  • Bei Anwendung kurz vor der Entbindung neonatale Überwachung auf Entzugs- oder Anpassungssymptome (Reizbarkeit, Zittrigkeit, Atemdepression) in Betracht ziehen

TZA	Risiko für Geburtsdefekte	Wesentliche Hinweise
Nortriptylin	Keine Signale	Bevorzugt. Plasmaspiegel sinken während der Schwangerschaft; Kontrollen erforderlich.
Amitriptylin	Kein konsistentes Signal	Plasmaspiegel können während der Schwangerschaft abfallen.
Clomipramin	Kardiale Fehlbildungen (VSD/ASD) im schwedischen Register; kein kausaler Zusammenhang belegt	Neonatale Komplikationen kurz vor der Entbindung; neonatale Halbwertszeit ≈42 h.
Imipramin	Kein Signal	Dosiserhöhungen können erforderlich sein.

_{Referenzen: Heinonen et al., 1977; Brunel et al., 1994; Huybrechts et al., 2014; Scherf-Clavel et al., 2025; Simon et al., 2002; Leutritz et al., 2023; Källén und Otterblad Olausson, 2006; Ostergaard und Pedersen, 1982; ter Horst et al., 2012; McElhatton et al., 1996; Ericson et al., 1999; Wisner et al., 1993; Altshuler und Hendrick, 1996; Schoretsanitis et al., 2020.}

• Neurodevelopmentale Ergebnisse:
  • Neurobehaviorales Testen von 80 Kindern, die in utero trizyklischen Antidepressiva (TCAs) ausgesetzt waren
    (einschließlich Amitriptylin, Imipramin, Nortriptylin und Clomipramin),
    zeigte keine Unterschiede im IQ oder Verhalten im Vergleich zu fluoxetinexponierten
    oder nicht exponierten Kindern im Alter von 16–86 Monaten ^[35]
  • Eine Folgestudie bestätigte keine nachteiligen Auswirkungen der TCA-Exposition auf
    die kognitive Entwicklung
    • Die Dauer der mütterlichen Depression und die Anzahl postpartaler Episoden
      wirkten sich negativ auf IQ und Sprache aus ^[36]

Stillen

TCA	Sicherheit während der Stillzeit	Wichtige Hinweise
Nortriptylin	Bevorzugt in der Stillzeit	Säuglingskonzentrationen <10 % der mütterlichen Werte; keine Nebenwirkungen berichtet.
Amitriptylin	Wahrscheinlich sicher	Fallbericht über Sedierung und Trinkschwäche bei einem 15 Tage alten Säugling bei mütterlicher Dosis von 10 mg/Tag.
Clomipramin	Akzeptabel mit Vorsicht	Geringe Mengen in der Muttermilch.
Imipramin	Wahrscheinlich sicher	Geringe Mengen, zusammen mit dem Metaboliten Desipramin, in der Muttermilch.

_{Referenzen: Uguz, 2021; Sriraman et al, 2015; Weissman et al,
2004; Gentile, 2014; Davanzo et al, 2011; Wisner and Perel, 1991; Wisner
et al, 1997; Breyer-Pfaff et al, 1995; Uguz, 2017; LactMed, 2006;
Yoshida et al, 1997; Schimmell et al, 1991; Sovner and Orsulak, 1979;
Erickson et al, 1979.}

Leberfunktionsstörung

• In den FDA-Fachinformationen für Amitriptylin, Nortriptylin oder Clomipramin sind keine spezifischen Dosierungsanpassungen bei antidepressiver Dosierung vorgesehen
  ^[6,19,20]
  • Ausnahme: Bei Doxepin sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörung eine Initialdosis von 3 mg in Betracht gezogen werden ^[37]
• Klinisches Vorgehen:
  • Niedrigere Initialdosen verwenden und langsam aufdosieren
  • Serumspiegelkontrollen durchführen, wenn möglich, da die Clearance reduziert sein kann
  • Bei älteren Patienten kann die hepatische Clearance um bis zu 30 % vermindert sein,
    hauptsächlich aufgrund eines reduzierten hepatischen Blutflusses ^[14]

Nierenfunktionsstörung

• In den FDA-Fachinformationen für Amitriptylin, Nortriptylin oder Clomipramin sind keine spezifischen Dosierungsanpassungen bei antidepressiver Dosierung vorgesehen
  ^[6,19,20]
• Eine Dosisreduktion ist in der Regel nicht erforderlich, da TCAs überwiegend hepatisch metabolisiert werden
• Aktive Metaboliten (z. B. 10-Hydroxynortriptylin, Desipramin) werden jedoch renal eliminiert; bei schwerer Nierenfunktionsstörung kann es zu einer Akkumulation kommen
• Bei schwerer Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten: niedrigere Initialdosen verwenden und eine Serumspiegelkontrolle in Betracht ziehen

Ältere Patienten

• TCAs sind in den Beers-Kriterien der American Geriatrics Society von 2023 als potenziell ungeeignete Medikamente für ältere Patienten aufgeführt, vorwiegend aufgrund der hohen anticholinergen Belastung und des Sturzrisikos ^[9]
• Alle TCA-Fachinformationen empfehlen niedrigere Initialdosierungen bei älteren Patienten
  ^[6,19,20]
• Wenn ein TCA erforderlich ist, sollte Nortriptylin oder Desipramin bevorzugt werden (geringste anticholinerge Wirkung und geringste orthostatische Hypotonie unter den gängig verwendeten TCAs) ^[10,11]
• Die orale Lösung von Nortriptylin ermöglicht eine feine Dosistitration

Herzerkrankungen

• TCAs sollten bei Patienten mit bekannter oder bei hohem Risiko für eine koronare Herzkrankheit vermieden werden ^[3,22]

Überwachungsaspekte

• Ein praktisches Überwachungsschema kann den Verschreibungsprozess unterstützen

1VOR THERAPIEBEGINN 2TITRATION 3STEADY STATE

Risikobewertung für Suizid & Überdosierung Ausgangs-EKG Brugada-Screening Elektrolyte: K⁺ · Na⁺ ACB-Score · Gewicht & BMI

Verträglichkeitsprüfung Orthostatischer Blutdruck Kontrolle der Dosistitration Gewichtskontrolle

Talspiegel-Abnahme: 12 h ± 2 h nach letzter Dosis Mindestens 5–14 Tage bei stabiler Dosis abwarten Tertiäre Amine: Muttersubstanz + Metabolit bestimmen

Vor Therapiebeginn

• Suizid- und Überdosierungsrisiko-Bewertung
  • Bei vorhandenem Risiko: abgegebene Menge begrenzen (z. B. zunächst Wochenbedarf); Angehörige oder Betreuungspersonen einbeziehen; eindeutige Dokumentation; weniger letale Alternative in Betracht ziehen
• Medikamentenanamnese
  • Vor Therapiebeginn gezielt nach Begleitmedikamenten suchen, die die TCA-Exposition wesentlich erhöhen oder ein pharmakodynamisches Risiko begründen können
• Ausgangs-EKG ^[3–6]
  • Empfohlen bei Patienten ≥40 Jahre
  • In jedem Alter indiziert bei:
    • Kardiologischer Vorgeschichte
    • Gleichzeitiger Gabe QT-verlängernder Arzneimittel
    • Risiko für Elektrolytstörungen (Diuretika, Erbrechen)
    • Familienanamnese mit plötzlichem Herztod
  • Messung von QRS, QTc und PQ-Intervall; Beurteilung auf Schenkelblock und Brugada-Muster
  • Grenzwerte:
    • QTc >500 ms: keine Therapieeinleitung ohne kardiologische Freigabe ^[4,5]; dieser Grenzwert ist mit einem deutlich erhöhten Risiko für Torsade de pointes assoziiert
    • QRS-Verlängerung im Ausgangsbefund (z. B. >100 ms): Abklärung einer zugrundeliegenden Erregungsleitungsstörung und kardiologisches Konsil vor Therapiebeginn
    • Schenkelblock oder AV-Block II°/III°:
      • TCA vermeiden oder kardiologisches Konsil einholen bei Patienten mit relevanter Erregungsleitungsstörung ^[22,25]
• Brugada-Screening
  • Anamnestische Erhebung: persönliche oder familiäre Vorgeschichte mit ungeklärter Synkope, ventrikulärer Arrhythmie oder plötzlichem Herztod bei einem Verwandten ersten Grades <45 Jahre ^[20]
  • Bei positivem Befund: Überweisung zur Kardiologie vor Einleitung eines TCA
  • Das FDA-Label von Nortriptylin weist ausdrücklich auf die Demaskierung eines Brugada-Syndroms als Postmarketing-Befund hin; das Risiko gilt für alle TCA mit Natriumkanal-Blockade ^[20]
• Ausgangs-Elektrolyte
  • Serumkalium: Hypokaliämie potenziert die QTc-Verlängerung — vor Therapiebeginn auf ≥3,5 mEq/L korrigieren ^[3,5]
  • Serumnatrium: bei älteren Patienten oder unter Diuretika bestimmen (Ausgangswert für die SIADH-Überwachung) ^[6]
• Anticholinerge kognitive Belastung (ACB) bei älteren Patienten ^[9]
  • Kumulativen ACB-Score über alle aktuellen Medikamente berechnen
  • Beträgt der ACB bereits ≥3 vor Hinzunahme eines TCA: Nortriptylin oder Desipramin (geringere anticholinerge Belastung) gegenüber tertiären Aminen deutlich bevorzugen oder eine andere Antidepressiva-Klasse in Betracht ziehen
  • Ausgangs-ACB-Score für die Verlaufskontrolle dokumentieren
• Gewicht und BMI
  • Ausgangsgewicht und BMI für den Vergleich bei Folgevisiten erfassen
  • TCA (insbesondere Amitriptylin und Doxepin) sind mit einem hohen Risiko für Gewichtszunahme assoziiert (siehe Antidepressiva und metabolische Störungen)

Erste 2 Wochen: Titration

• Verträglichkeitsprüfung ^[6,20]
  • Telefonkontakt oder Konsultation an Tag 7–10 nach Therapiebeginn; bei älteren Patienten bereits an Tag 3–5
  • Dosislimitierende Nebenwirkungen erreichen in den ersten 2 Wochen ihren Höhepunkt; frühzeitiges Erkennen verhindert Therapieabbrüche
• Orthostatischer Blutdruck
  • Besonders wichtig bei älteren Patienten und unter tertiären Aminen (Amitriptylin, Imipramin, Clomipramin), bei denen die α1-adrenerge Blockade am stärksten ausgeprägt ist ^[12,38]
  • Messung im Liegen und nach 1–3 Minuten im Stehen
  • Abfall ≥20 mmHg systolisch oder ≥10 mmHg diastolisch = orthostatische Hypotonie
  • Bei symptomatischer orthostatischer Hypotonie:
    • Langsames Aufstehen einschärfen, ausreichende Hydratation sicherstellen
    • Dosis reduzieren oder auf Nortriptylin oder Desipramin wechseln (geringere α1-Blockade)
    • Begleitende Antihypertensiva überprüfen
• EKG ^[4]
  • Wiederholung nach Erreichen der Zieldosis erwägen, wenn:
    • Ausgangs-EKG grenzwertig war (QTc 450–500 ms)
    • Patient ≥40 Jahre oder kardiovaskuläre Risikofaktoren vorliegen
    • Dosis sich dem oberen Bereich nähert (z. B. Amitriptylin ≥150 mg/Tag)
  • Handlungsschwelle: Dosisreduktion oder kardiologisches Konsil bei QTc-Anstieg >60 ms gegenüber dem Ausgangswert oder absolutem QTc >500 ms ^[3,5]

Steady State: Therapeutisches Drug-Monitoring und Interpretation

Zeitpunkt und Parameter der Messung

• Zeitpunkt der Blutentnahme: nach ≥5 Halbwertszeiten bei stabiler Dosis ^[14]
  • Die meisten TCA: ca. 1–2 Wochen bei stabiler Dosis
  • Clomipramin: mindestens 3 Wochen bei stabiler Dosis (Desmethylclomipramin hat eine längere Halbwertszeit)
  • Zeitpunkt: Talspiegel, 12 Stunden (±2 h) nach letzter Dosis ^[14]
• Zu messende Parameter:
  • Bei tertiären Aminen stets Muttersubstanz und aktiven Metaboliten gemeinsam anfordern (z. B. Amitriptylin + Nortriptylin; Clomipramin + Desmethylclomipramin; Imipramin + Desipramin) ^[14]

Therapeutische Referenzbereiche

TCA (gemessene Substanz)	Therapeutischer Bereich	Warnstufe	TDM-Niveau	Anmerkungen
Amitriptylin + Nortriptylin	80–200 ng/mL	300 ng/mL	1 (dringend empfohlen)	Begrenzte Datenlage zur Konzentrations-Wirkungs-Beziehung
Clomipramin + Desmethylclomipramin	230–450 ng/mL	450 ng/mL	1 (dringend empfohlen)	Muttersubstanz = serotonerge Wirkung; Metabolit = noradrenerge Wirkung
Nortriptylin	70–170 ng/mL	300 ng/mL	1 (dringend empfohlen)	Umgekehrte U-Kurve: Wirksamkeit kann oberhalb des oberen Bereichs abnehmen
Imipramin + Desipramin	175–300 ng/mL	300 ng/mL	1 (dringend empfohlen)	Linear: Ansprechen wahrscheinlicher bei >200 ng/mL
Desipramin	100–300 ng/mL	300 ng/mL	2 (empfohlen)	Linear: Ansprechen wahrscheinlicher bei >125 ng/mL
Doxepin + N-Desmethylclomipramin	50–150 ng/mL	300 ng/mL	2 (empfohlen)	Unzureichende Datenlage für eine Konzentrations-Wirkungs-Modellierung

_{Reference: Hiemke C, Bergemann N, Clement HW, et
al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in
Neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry.
2018;51(1-02):9–62.}

Interpretation der Ergebnisse

Ergebnis	Maßnahme
Unterhalb des Bereichs, Adhärenz vorhanden	Dosiserhöhung erwägen; bei gleichzeitiger Gabe eines CYP2D6-Induktors (z. B. Carbamazepin) oder bei rauchenden Patienten sind höhere Dosen als üblich zu erwarten; CYP2D6-Ultraschnellmetabolisiererstatus in Betracht ziehen.
Innerhalb des Bereichs, kein Ansprechen	Diagnose neu beurteilen; Wechsel des Wirkstoffs oder Augmentationsstrategien erwägen.
Innerhalb des Bereichs, Ansprechen vorhanden	Aktuelle Dosis beibehalten; Spiegel für künftige Referenz dokumentieren.
Oberhalb des Bereichs	Dosis reduzieren; auf subklinische Toxizitätszeichen prüfen (z. B. Tremor, Tachykardie, QTc-Veränderung); EKG in Betracht ziehen.
Deutlich supertherapeutisch mit Toxizitätszeichen	Dosis sofort reduzieren oder absetzen; EKG veranlassen; Therapie pausieren, bis sich der Spiegel normalisiert; CYP2D6-Langsammetabolisiererstatus oder eine Arzneimittelinteraktion in Betracht ziehen.

_{References: Hiemke et al, 2018; Hicks et al, 2017.}

Dosisänderungen und Auslöser durch Arzneimittelinteraktionen

• TDM nach jeder Dosisänderung wiederholen ^[14]
  • Neuen Talspiegel 1–2 Wochen nach der Dosisänderung bestimmen (bei Clomipramin mindestens 3 Wochen)
  • Clomipramin weist oberhalb von ca. 150 mg/Tag eine nichtlineare Pharmakokinetik auf ^[19]
    • Dosiserhöhungen in diesem Bereich führen nicht zu proportionalen Anstiegen des Plasmaspiegels
    • TDM ist unerlässlich, um eine unerwartete Akkumulation zu vermeiden
• TDM nach Änderungen von CYP2D6/CYP2C19-Interaktionen wiederholen
  ^[7,14]
  • Innerhalb von 2 Wochen nach Hinzufügen oder Absetzen eines CYP2D6-Inhibitors oder -Induktors bestimmen (bei Clomipramin innerhalb von 3 Wochen)
  • Kritische Szenarien:
    • Beginn einer Therapie mit Fluoxetin, Paroxetin oder Bupropion bei einem Patienten, der bereits ein TCA erhält
      • TCA-Dosis präventiv um ≥50 % reduzieren
      • Mit TDM bestätigen ^[7,14]
    • Absetzen eines CYP2D6-Inhibitors
      • Der TCA-Spiegel sinkt mit Wegfall der Hemmung
      • Ggf. Dosiserhöhung erforderlich, um den therapeutischen Bereich zu erhalten
    • Rauchstopp hebt die CYP1A2-Induktion auf ^[14]
      • Spiegel tertiärer Amine (Amitriptylin, Clomipramin, Imipramin) können deutlich ansteigen; dies ist eine häufig übersehene Interaktion
      • TDM-Bestimmung innerhalb von 1–2 Wochen nach Rauchstopp erwägen
    • Beginn einer Therapie mit Carbamazepin ^[14]
      • CYP1A2/CYP3A4-Induktion senkt TCA-Spiegel
      • Dosiserhöhung antizipieren; mit TDM bestätigen
• EKG nach Dosisänderung oder neuer QT-Interaktion wiederholen
  • EKG wiederholen, wenn die Dosis in den oberen Bereich erhöht wird oder ein neues QT-verlängerndes Arzneimittel hinzugefügt wird
  • Handlungsschwelle bleibt: QTc-Anstieg >60 ms gegenüber dem Ausgangswert oder absoluter QTc-Wert >500 ms ^[5]

Absetzen

• Ausschleichschema
  • Dosis alle 1–2 Wochen um 25–50 % reduzieren; abruptes Absetzen vermeiden ^[6,19,20]
  • Absetzsymptome: Übelkeit, Kopfschmerzen, Unwohlsein, Reizbarkeit, Ruhelosigkeit, Schlafstörungen
  • Diese Symptome treten typischerweise innerhalb weniger Tage nach der Dosisreduktion auf und klingen innerhalb von 1–2 Wochen ab, auch ohne Wiederherstellung der ursprünglichen Dosis
  • Manie oder Hypomanie wurde selten innerhalb von 2–7 Tagen nach abruptem Absetzen beschrieben ^[6]
    • Während des Ausschleichens auf Stimmungsaufschwung überwachen

Pharmakogenomische Testung

• Eine routinemäßige präemptive CYP2D6/CYP2C19-Genotypisierung vor Beginn einer TCA-Therapie wird derzeit nicht empfohlen
  • CPIC gibt Dosierungsempfehlungen, sofern Ergebnisse vorliegen, empfiehlt jedoch nicht, dass eine Testung veranlasst wird ^[7]
• Eine gezielte Testung ist in bestimmten Situationen sinnvoll:
  • Frühere ungeklärte Unverträglichkeit, unerwünschte Reaktion oder fehlendes Ansprechen auf ein TCA oder ein anderes CYP2D6/CYP2C19-Substrat
  • Vor Eskalation auf eine Hochdosis-TCA-Therapie (insbesondere tertiäre Amine)
  • TDM zeigt unerwartet hohe oder niedrige Konzentrationen trotz bestehender Adhärenz ^[14]
  • Komplexe Polypharmazie mit CYP2D6/CYP2C19-Inhibitoren oder -Induktoren, bei der eine Phänotypkonversion die Interpretation erschwert ^[7]
• Falls keine Genotypisierung verfügbar ist: klinische Phänotypisierungshinweise anwenden (frühere ungewöhnliche Arzneimittelsensitivitäten, Vorgeschichte einer CYP2D6-Inhibitor-Exposition) und auf TDM zurückgreifen

CYP2D6-gestützte Dosierung

Phänotyp	Implikation	Empfehlung	Stärke (Amitriptylin, Nortriptylin)	Stärke (andere TZAs)*
Ultraschneller Metabolisierer	Erhöhter Metabolismus; niedrigere Plasmakonzentrationen; potenziell fehlende Wirksamkeit	TZA vermeiden; Alternative in Betracht ziehen, die nicht über CYP2D6 metabolisiert wird; bei Anwendung Dosissteuerung mittels TDM	Stark	Optional
Normaler Metabolisierer	Normaler Metabolismus	Mit empfohlener Anfangsdosis beginnen	Stark	Stark
Intermediärer Metabolisierer	Verminderter Metabolismus; höhere Plasmakonzentrationen; erhöhtes Nebenwirkungsrisiko	25%ige Reduktion der empfohlenen Anfangsdosis erwägen; Steuerung mittels TDM	Moderat	Optional
Langsamer Metabolisierer	Stark verminderter Metabolismus; wesentlich höhere Plasmakonzentrationen (bis zu 8-facher AUC-Anstieg); erhöhtes Nebenwirkungsrisiko	TZA vermeiden; bei Anwendung Anfangsdosis um 50 % reduzieren mit TDM	Stark	Optional

_{*Andere über CYP2D6 metabolisierte TZAs: Clomipramin, Desipramin, Doxepin, Imipramin, Trimipramin. Weniger Belege als für Amitriptylin und Nortriptylin. Referenz: Hicks et al., 2017.}

CYP2C19-gesteuerte Dosierung (nur tertiäre Amine)

Phänotyp	Implikation	Empfehlung	Stärke (Amitriptylin)	Stärke (andere tertiäre Amine)*
Ultraschneller oder schneller Metabolisierer	Erhöhte Demethylierung; höheres Metabolit-zu-Muttersubstanz-Verhältnis; potenziell suboptimales Ansprechen	Tertiäres Amin vermeiden; Wirkstoff in Betracht ziehen, der nicht über CYP2C19 metabolisiert wird (z. B. Nortriptylin, Desipramin); bei Anwendung Steuerung mittels TDM	Optional	Optional
Normaler Metabolisierer	Normaler Metabolismus	Mit empfohlener Anfangsdosis beginnen	Stark	Stark
Intermediärer Metabolisierer	Mäßig verringerte Demethylierung	Mit empfohlener Anfangsdosis beginnen	Stark	Optional
Langsamer Metabolisierer	Stark verringerte Demethylierung; höhere Konzentrationen der Muttersubstanz; erhöhtes Nebenwirkungsrisiko	Tertiäres Amin vermeiden; bei Anwendung Anfangsdosis um 50 % reduzieren mit TDM; oder Wechsel zu einem sekundären Amin	Moderat	Optional

_{*Andere über CYP2C19 metabolisierte tertiäre Amin-TZAs: Clomipramin, Doxepin, Imipramin, Trimipramin. Weniger Belege als für Amitriptylin. Referenz: Hicks et al., 2017}

Erkennung und Management von Überdosierungen

• TZAs haben einen engen therapeutischen Index: Letale Wirkungen können bei etwa dem 3- bis 5-Fachen der üblichen Tagesdosis auftreten, was häufig weniger als dem Wochenbedarf entspricht ^[16,17]

• Bei einigen Patienten mit anfänglich geringfügigen Befunden kann sich der Zustand rasch verschlechtern ^[17]

• Das EKG ist das wichtigste Monitoring-Instrument

  • Die QRS-Dauer ist der primäre Toxizitätsmarker ^[18]
    • QRS >100 ms: Frühwarnsignal; prädiktiv für Krampfanfälle und mit einem erhöhten Risiko für Konvulsionen oder Arrhythmien assoziiert
    • QRS >160 ms: prädiktiv für ventrikuläre Arrhythmien einschließlich ventrikulärer Tachykardie
  • Eine Rechtsverschiebung des terminalen QRS ist ein charakteristisches Zeichen der Natriumkanal-Blockade, kombiniert mit verlängertem QT und Sinustachykardie ^[6]
    • Eine dominante terminale R-Zacke in Ableitung aVR ≥3 mm wurde prospektiv als unabhängiger Prädiktor für Krampfanfälle und ventrikuläre Arrhythmien validiert ^[39]
  • Ein Brugada-artiges EKG-Muster wurde bei etwa 15–17 % der TZA-Überdosierungen als Postmarketing-/Fallserienbefund berichtet ^[20,40]
    • Das Muster bildet sich typischerweise nach Gabe von Natriumbicarbonat zurück ^[40]
  • Ein unauffälliges initiales EKG schließt eine schwerwiegende Toxizität nicht aus, insbesondere in der Frühphase nach Einnahme, wenn die Resorption noch unvollständig ist ^[17]

• Die Plasmaspiegelbestimmung sollte das Management nicht leiten

  • Messwerte sind im Notfall oft nicht zeitnah verfügbar und korrelieren bei Überdosierungskonzentrationen nicht zuverlässig mit dem Schweregrad der Toxizität ^[17]

Management

• EKG und kardiales Monitoring
• Serumalkalinisierung mit Natriumbicarbonat ^[41]
• Gastrointestinale Dekontamination (Aktivkohle innerhalb von ca. 2 h nach Ingestion, bei gesichertem Atemweg) ^[42]
• Krampfmanagement
  • Benzodiazepine sind Mittel der ersten Wahl ^[17]
  • Phenytoin vermeiden (kann die Natriumkanal-Blockade verstärken); Barbiturate bergen das Risiko einer Atemdepression ^[43]
• Kontraindizierte Maßnahmen
  • Klasse-IA-Antiarrhythmika (Chinidin, Procainamid, Disopyramid): verstärken die Natriumkanal-Blockade ^[6,20]
  • Klasse-IC-Antiarrhythmika (Flecainid, Propafenon): aus demselben Grund kontraindiziert ^[43]
  • Flumazenil: kann Krampfanfälle auslösen, insbesondere bei Mischintoxikation mit Benzodiazepinen ^[16]
  • Physostigmin: Trotz des augenscheinlichen anticholinergen Toxidroms wurde es bei TZA-Überdosierungen mit Asystolie und Verschlechterung der kardialen Toxizität assoziiert und sollte nicht eingesetzt werden ^[44]

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