03. Können GLP-1-Agonisten den Lithiumspiegel erhöhen?

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Einer der schwerwiegendsten klinischen Fehler, den wir als Behandelnde begehen können, ist eine unzureichende Überwachung des Lithiumspiegels. Dies ist auf den vergleichsweise engen therapeutischen Index von Lithium zurückzuführen: Der klinisch wirksame Serumspiegelbereich von 0,6 bis 1,2 mmol/l liegt nur knapp unterhalb des Toxizitätsschwellenwerts von 1,5 mmol/l.

Selbst nach Erreichen einer stabilen Dosis können regelmäßige Kontrollen im Abstand von 6 bis 12 Monaten Veränderungen der Nierenfunktion sowie des Salz- oder Wasserhaushalts übersehen, die den Lithiumspiegel beeinflussen können. Häufig werden solche Veränderungen durch die Neu- oder Absetzdosierung von Begleitmedikamenten ausgelöst – darunter Diuretika, NSAR und ACE-Hemmer, um nur einige zu nennen.

Mit dem Einzug neuer Arzneimittel in die klinische Praxis können unerwartete Wechselwirkungen auftreten. Ein aktuell im Journal of Clinical Psychopharmacology veröffentlichter Bericht beschreibt drei Fälle erhöhter Lithiumspiegel nach Beginn einer Semaglutid-Therapie, von denen zwei Zeichen einer Lithiumtoxizität aufwiesen.

DIPS: Bewertung der Arzneimittelinteraktionswahrscheinlichkeit

Da eine vollständige Darstellung jedes Einzelfalls den Rahmen eines Quick Take sprengen würde, bietet sich zur Zusammenfassung die Drug Interaction Probability Scale (DIPS) [1] an. Die DIPS ist eine 10-Punkte-Checkliste zur Beurteilung der Wahrscheinlichkeit einer Arzneimittelinteraktion anhand verschiedener Kriterien.

Diese Kriterien umfassen:

• Das Vorliegen früherer glaubwürdiger Berichte
• Den zeitlichen Zusammenhang
• Persistenz bei Dechallenge und Rechallenge
• Alternative Ursachen
• Sonstige objektive Befunde
• Dosis-Wirkungs-Beziehungen

Die Skala reicht von „zweifelhaft” bei Scores unter 2 bis „höchstwahrscheinlich” bei Scores über 8.

Fall 1: Dehydratation durch verminderte Flüssigkeitsaufnahme?

Das überzeugendste Element im ersten Fall ist, dass der Patient – ein 62-jähriger Mann mit bipolarer Störung – seit vier Jahrzehnten psychiatrisch stabil unter Lithium eingestellt war. In den letzten sechs Jahren hatte er eine konstante Dosis von 600 mg retardiert (ER) abends erhalten, mit einem Basislithiumspiegel von 1,0 mmol/l. Der Ausgangskreatininwert betrug 1,41 mg/dl.

Nach Beginn der Semaglutid-Therapie nahm er weniger zu sich, wobei die Flüssigkeitszufuhr um die Hälfte zurückging. Zwei Wochen später entwickelte er Denkstörungen, Konzentrationsschwierigkeiten, Gangunsicherheit, einen verstärkten Tremor sowie Schläfrigkeit.

Bei Aufnahme ins Krankenhaus betrug der Serumlithiumspiegel 1,8 mmol/l. Das Kreatinin sank leicht auf 1,29 mg/dl. Relevante Komorbiditäten umfassten eine stabile chronische Nierenerkrankung Stadium 3a und einen Diabetes mellitus Typ 2 sowie weitere Medikamente, ohne dass es zu jüngsten Änderungen gekommen war. Semaglutid wurde abgesetzt und Lithium nach der Entlassung wieder angesetzt.

Dieser Fall erhielt einen DIPS-Score von 4, was auf eine mögliche Interaktion zwischen Semaglutid und Lithium hinweist.

Fall 2: Wiederholter Spiegelanstieg bei Rechallenge

Im zweiten Fall wird eine 22-jährige Frau mit bipolarer Störung beschrieben, die ebenfalls seit langer Zeit – seit dem 9. Lebensjahr – Lithium einnahm, mit einer weitgehend konstanten Dosis von 900 mg ER. Vorherige Toxizitätsepisoden waren nicht bekannt.

Sie hatte Semaglutid über zwei Jahre intermittierend eingenommen, wobei es in dieser Zeit zu zwei Episoden erhöhter Lithiumspiegel unter Semaglutid gekommen war. Die erste Episode trat einen Monat vor der Vorstellung auf, ohne klinische Toxizitätszeichen. Sie hatte Semaglutid daraufhin abgesetzt, es jedoch acht Tage vor der Vorstellung in einer höheren Dosis erneut begonnen.

Fünf Tage vor Vorstellung entwickelte sie Schwindel, abdominelle Schmerzen, Tremor, Sehstörungen, Übelkeit, Erbrechen und Appetitminderung. Bei Aufnahme betrug der Lithiumspiegel 2,1 mmol/l, das Kreatinin lag bei 1,1 mg/dl – leicht über dem Ausgangswert von 1,0 mg/dl.

Komorbiditäten umfassten einen BMI von 62 kg/m² und eine Hypothyreose sowie weitere Medikamente, wiederum ohne jüngste Änderungen. Semaglutid wurde abgesetzt und Lithium nach der Entlassung wieder angesetzt.

Der DIPS-Score für diesen Fall betrug 3, was auf eine mögliche Interaktion hindeutet.

Fall 3: Erhöhte Spiegel ohne manifeste Toxizität

Der dritte und letzte Fall erzielte den höchsten DIPS-Score von 5, was auf eine wahrscheinliche Interaktion hindeutet. Dieser Fall betraf einen 22-jährigen Mann mit einer nicht näher bezeichneten bipolaren Störung.

Mit zunehmendem Titrieren der Semaglutid-Dosis wurde die Lithiumdosis schrittweise von 2100 mg ER täglich (Spiegel: 1,1 mmol/l) auf 1200 mg täglich (Spiegel: 0,8 mmol/l) reduziert. Die Autoren argumentieren, dass der Serumlithiumspiegel nach einer proportional größeren Dosisreduktion eigentlich niedriger hätte sein müssen, was auf eine Interaktion mit Semaglutid hindeutet.

Anders als in den anderen Fällen zeigte der Patient keine Toxizitätszeichen – weder Übelkeit, noch Erbrechen oder Diarrhö. Das Kreatinin wich nicht wesentlich von 1,1 mg/dl ab. Innerhalb von zwei Monaten reduzierte sich sein Körpergewicht von 133 kg auf 122 kg. Erwähnenswert ist, dass er unter anderem auch Olanzapin einnahm, ohne dass es zu jüngsten Änderungen der Begleitmedikation gekommen war.

Mögliche Interaktionsmechanismen

Bei der DIPS-Bewertung wurden für jeden Fall 2 Punkte abgezogen, da die Interaktion nicht mit den bekannten Eigenschaften von Semaglutid oder Lithium vereinbar war. Die Autoren analysierten die pharmakologischen Eigenschaften von Semaglutid, um zu prüfen, ob diese Interaktion hätte vorhergesagt werden können.

• Ein naheliegender Mechanismus würde eine Veränderung der Nierenfunktion beinhalten; GLP-1-Rezeptoragonisten haben jedoch nephroprotektive Effekte und fördern die Natriurese, was den Lithiumspiegel senken würde.
• Zudem ist bekannt, dass Semaglutid die Magenentleerung verzögert. Da Lithium jedoch im Dünndarm absorbiert wird, ist ein kausaler Zusammenhang schwer nachzuvollziehen.
• Schließlich könnten die durch Semaglutid verursachte Appetitsuppression und verminderte Nahrungsaufnahme zu Gewichtsverlust und Dehydratation führen, was einen Anstieg des Lithiumspiegels zur Folge hätte. Die Autoren weisen zudem darauf hin, dass 20 % der Patienten unter Semaglutid über Übelkeit berichten, 6 % über Erbrechen – beides weitere mögliche Ursachen einer Dehydratation und damit erhöhter Lithiumspiegel. Dieser Effekt wäre nicht semaglutidspezifisch, sondern könnte durch jedes emetogene Arzneimittel ausgelöst werden.

Klinische Schlussfolgerungen und Monitoring

Zusammenfassend präsentieren die Autoren drei Fälle, die auf eine mögliche bis wahrscheinliche pharmakokinetische Interaktion zwischen Semaglutid und Lithium hindeuten. Angesichts der positiven Effekte von GLP-1-Rezeptoragonisten auf das metabolische Profil ist zu erwarten – und zu hoffen –, dass mehr unserer Patienten Zugang zu diesen Medikamenten erhalten werden.

Mein persönliches Fazit lautet: GLP-1-Rezeptoragonisten sollten als Substanzklasse betrachtet werden, die den Lithiumspiegel potenziell erhöhen kann. Ich werde jedoch auf weitere Evidenz warten, bevor ich – wie von den Autoren vorgeschlagen – die Lithiumdosis präventiv reduziere. Ich werde jedoch Patienten, bei denen Semaglutid neu eingeleitet wird, auf die Zeichen einer Lithiumtoxizität hinweisen und im Anschluss engmaschigere Lithiumspiegelkontrollen veranlassen.

Zusätzliche Referenz

1. Horn, J. R., Hansten, P. D., & Chan, L. N. (2007). Proposal for a new tool to evaluate drug interaction cases. The Annals of pharmacotherapy, 41(4), 674–680. https://doi.org/10.1345/aph.1H423