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Antipsychotika bei Demenz-assoziierter Agitation
Vor einigen Monaten haben wir die eingeschränkten Therapieoptionen zur Behandlung von Agitation bei Alzheimer-Demenz und anderen Demenzformen erörtert. Antipsychotika werden nach wie vor häufig eingesetzt – trotz FDA-Warnhinweisen bezüglich eines erhöhten Risikos für plötzlichen Tod bei Demenzpatienten und trotz Leitlinienempfehlungen, die ihren Einsatz auf schwere Agitationszustände beschränken, bei denen Patient oder betreuende Person gefährdet sind.
Lediglich Brexpiprazol verfügt über eine offizielle US-amerikanische Zulassung, dessen Einsatz jedoch durch verschiedene Faktoren limitiert ist. In Europa besitzt Risperidon eine Zulassung für die Kurzzeitbehandlung von Verhaltensstörungen bei der Alzheimer-Demenz. Zahlreiche weitere Substanzen werden Off-Label eingesetzt, mit unterschiedlicher Evidenzlage und unterschiedlichen Nebenwirkungsprofilen.
Meta-Analyse: Olanzapin vs. Risperidon
Eine neue systematische Übersichtsarbeit mit Meta-Analyse vergleicht Olanzapin und Risperidon hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit bei demenzassoziierten Verhaltensstörungen mit dem Ziel, Klinikern zusätzliche Evidenz für die Auswahl zwischen den begrenzten Therapieoptionen bereitzustellen. Die im Fachjournal Medicine Open publizierte Studie analysierte 23 prospektive, kontrollierte klinische Studien mit insgesamt 2.427 Teilnehmern. Dies ist für eine Meta-Analyse eine verhältnismäßig kleine Stichprobengröße, was die Aussagekraft der Schlussfolgerungen einschränkt. Der Großteil der eingeschlossenen Studien war nicht verblindet, und bei der Mehrheit bestand ein potenzielles Biasrisiko, was zu niedrigeren Qualitätsbewertungen führte. Die Studien untersuchten im Allgemeinen einen Kurzzeitmedikamenteneinsatz von acht Wochen oder weniger.
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BPSD: Ein übergeordneter Begriff
Die Autoren verwenden durchgehend den Begriff BPSD (behaviorale und psychologische Symptome der Demenz). Diese übergeordnete Kategorie umfasst fünf verschiedene Subkategorien:
- Kognitiv-perzeptuelle Störungen (Halluzinationen, Wahnphänomene)
- Motorische Symptome (Umherwandern, Wandering)
- Verbale Symptome (Schreien, verbale Aggressivität)
- Emotionale Symptome (Stimmungsschwankungen)
- Vegetative Symptome (Insomnie, verminderter Appetit)
Diese Heterogenität der Zielsymptome zwischen den einzelnen Studien erschwert den Vergleich im Rahmen einer Meta-Analyse und schränkt die Schlussfolgerungen weiter ein.
Hauptbefunde: Potenzielle Vorteile von Olanzapin
Die Studie legt nahe, dass Olanzapin bei der Reduktion von BPSD – insbesondere bei Wahnphänomenen und nächtlichen Verhaltensstörungen – wirksamer sein könnte als Risperidon. Olanzapin zeigte zudem ein geringfügig günstigeres Nebenwirkungsprofil hinsichtlich EPS, Agitation und Schlafstörungen, verursachte jedoch eine stärkere Gewichtszunahme.
Einige Befunde entsprechen den Erwartungen: • Erhöhtes EPS-Risiko unter Risperidon (hochpotente Substanz) • Stärkeres Gewichtszunahmepotenzial unter Olanzapin • Verbesserung von Schlafstörungen durch die sedierende Wirkung von Olanzapin
Wahnphänomene bei Demenz: Ein eigenständiges Phänomen?
Der Befund, dass Olanzapin bei Wahnphänomenen besser abschneidet als Risperidon, ist weniger intuitiv nachvollziehbar. Eine aufkommende Theorie postuliert, dass sich Wahnphänomene bei Demenz von jenen bei primären psychiatrischen Erkrankungen wie der Schizophrenie grundlegend unterscheiden.
Während Wahnphänomene bei der Schizophrenie als dopaminerg vermittelt gelten, könnten Wahnphänomene bei Demenz eher Störungen des Default-Mode-Netzwerks und des cholinergen Systems widerspiegeln. Sie wären demnach eher als Konfabulationen zu verstehen – als Lückenfüller kognitiver Defizite – denn als genuine Wahnphänomene. So könnte beispielsweise der Diebstahlswahn (der häufigste und früheste Wahn bei Alzheimer) dadurch entstehen, dass Patienten vergessen, wo sie Gegenstände abgelegt haben, und ihr Gehirn diese Lücke durch die Konstruktion einer Diebstahlsgeschichte schließt. Ähnliche Theorien existieren für andere häufige Wahnformen bei Demenz (z. B. Eifersuchtswahn, Überzeugung, dass Eindringlinge im Haus Möbel oder Gegenstände verrücken).
Sollten es sich dabei nicht um klassische, dopaminerg beeinflusste Wahnphänomene handeln, könnte der Vorteil von Olanzapin auf dessen „unsauberem“ pharmakologischen Profil mit multiplen Wirkmechanismen beruhen.
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Limitationen der Studie
Die geringe Stichprobengröße und die heterogenen Endpunkte schränken die Schlussfolgerungen der Studie erheblich ein. Die Ergebnisse widersprechen mindestens drei früheren systematischen Übersichtsarbeiten, die keinen Wirksamkeitsunterschied zwischen Risperidon und Olanzapin feststellten.
Die Autoren führen diese Diskrepanz auf die verwendeten Outcome-Maße zurück: Die vorliegende Studie verglich objektive Ansprechraten (dichotome Endpunkte: gebessert/nicht gebessert), während frühere Übersichtsarbeiten individuelle Skalenwerte (kontinuierliche Endpunkte) verglichen. Obwohl die Autoren Vorteile ihrer Methode geltend machen, gilt der Vergleich skalierter Scores wissenschaftlich allgemein als überlegen.
Klinische Implikationen und Ausblick
Angesichts der Limitationen der Studie sehe ich keinen Anlass, Olanzapin allein auf Basis dieser Ergebnisse gegenüber Risperidon zu bevorzugen. Stattdessen werde ich die Wahl des Antipsychotikums weiterhin individuell an den spezifischen Patientenbedürfnissen, den Zielsymptomen und dem Nebenwirkungsprofil ausrichten.
Der mögliche pathophysiologische Unterschied zwischen Wahrnehmungsstörungen bei Demenz und anderen Erkrankungen verdient dennoch Beachtung. Zukünftige Forschungsarbeiten könnten den Einsatz von Substanzen untersuchen, die auf Glutamat, Acetylcholin und Serotonin abzielen, um diese Symptome bei Demenzpatienten zu behandeln.
Abstract
Zusammenfassung des Originalartikels, in englischer Sprache wiedergegeben.
Comparative efficacy and safety of olanzapine and risperidone in the treatment of psychiatric and behavioral symptoms of Alzheimer’s disease Systematic review and meta-analysis
Zhang, Zhihua MDa; Zhang, Xijuana; Xu, Lingyana
Objectives
Olanzapine and risperidone have emerged as the most widely used drugs as short-term prescription in the treatment of behavioral disturbances in dementia. The present systematic review and meta-analysis was hence performed to investigate the effectiveness and safety profile of olanzapine and risperidone in the treatment of behavioral and psychological symptoms of dementia (BPSD), aiming to provide updated suggestion for clinical physicians and caregivers.
Design
Prospective controlled clinical studies were included, of which available data was extracted. Outcomes of BEHAVE-AD scores with the variation of grades, specific behaviors variables, as well as safety signals were pooled for the analysis by odds rates and weighted mean differences, respectively.
Data Sources
Medline, Embase, Cochrane Library, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), and WanFang.
Eligibility Criteria
Prospective, controlled clinical studies, conducted to compare the effectiveness and safety profile of olanzapine and risperidone in the treatment of BPSD.
Data Extraction and Synthesis
Interested data including baseline characteristics and necessary outcomes from the included studies were extracted independently by 2 investigators. BEHAVE-AD scale was adopted to assess the efficacy in the present study. All behaviors were evaluated at the time of the initiation of the treatment, as well as the completion of drugs courses. Adverse events were assessed with the criteria of Treatment Emergent Symptom Scale, or Coding Symbols for a Thesaurus of Adverse Reaction Terms dictionary. Weighted mean difference was used for the pooled analysis.
Results
A total of 2427 participants were included in the present meta-analysis. Comparative OR on response rate, and remarkable response rate between olanzapine and risperidone was 0.65 (95% CI: 0.51-0.84; P = .0008), and 0.62 (95% CI: 0.50-0.78; P < .0001), respectively. There were statistical differences observed by olanzapine on the improvement of variables including delusions (WMD, -1.83, 95% CI, -3.20, -0.47), and nighttime behavior disturbances (WMD, -1.99, 95% CI, -3.60, -0.38) when compared to risperidone.
Conclusion
Our results suggested that olanzapine might be statistically superior to risperidone on the reduction of BPSD of Alzheimer’s disease, especially in the relief of delusions and nighttime behavior disturbances. In addition, olanzapine was shown statistically lower risks of agitation, sleep disturbance, and extrapyramidal signs.
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Referenz
Zhang, Z.; Zhang, X. & Xu, L. (2024). Comparative efficacy and safety of olanzapine and risperidone in the treatment of psychiatric and behavioral symptoms of Alzheimer’s disease: Systematic review and meta-analysis. Medicine; 103(27):e35663.
