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Pramipexol bei therapieresistenter bipolarer Depression

Die bipolare Depression kann außerordentlich therapierefraktär verlaufen. Patienten mit bipolarer Störung verbringen schätzungsweise die Hälfte ihrer Zeit in symptomatischen Phasen, wobei der überwiegende Teil davon auf depressive Episoden entfällt.

Für viele Betroffene bieten Standardtherapien keine ausreichende Symptomkontrolle. Was tun, wenn alle von der FDA zugelassenen Pharmakotherapien bei bipolarer Depression ausgeschöpft sind und der Patient weiterhin leidet?

Im Folgenden beleuchten wir eine aktuelle Studie – den PAX-BD-Trial – die Pramipexol als Augmentationsbehandlung für genau diese Patientengruppe untersuchte.

Definition der therapieresistenten bipolaren Depression

In dieser Studie wurde therapieresistente bipolare Depression pragmatisch definiert. Eingeschlossen wurden Patienten, die auf mindestens zwei gängig empfohlene Pharmakotherapien nicht angesprochen hatten, diese nicht tolerierten oder ablehnten, darunter:

• Quetiapin
• Olanzapin (mit oder ohne Fluoxetin)
• Lamotrigin
• Lurasidon

Das Ausmaß dieses Problems ist erheblich: Etwa die Hälfte der Patienten mit bipolarer Depression bleibt nach sechs Monaten depressiv, ein Drittel zeigt über den gesamten Jahresverlauf Symptome. Non-Response, Unverträglichkeit oder Nicht-Akzeptanz einer Behandlung tragen wesentlich zur finanziellen und psychosozialen Belastung durch die bipolare Störung bei. Antidepressiva, obwohl häufig eingesetzt, besitzen eine fragliche Wirksamkeit bei bipolarer Depression. Die Identifikation wirksamer und gut verträglicher Therapieoptionen ist daher von zentraler klinischer Bedeutung.

Rationale für den Einsatz von Pramipexol bei bipolarer Depression

Pramipexol ist primär als Dopaminagonist in der Behandlung des Morbus Parkinson bekannt. Die zugrunde liegende Hypothese besagt, dass die bipolare Depression mit einem hypodopaminergen Zustand assoziiert ist. Präklinische Studien weisen darauf hin, dass Pramipexol die hippokampale Neurogenese fördern kann – ein etablierter antidepressiver Wirkmechanismus. Darüber hinaus lieferten frühere kleinere Studien bei bipolarer Depression erste positive Signale.

Der PAX-BD-Trial zielte darauf ab, diese Befunde in einem größeren, Placebo-kontrollierten Setting methodisch rigoros zu überprüfen.

Studiendesign und primärer Endpunkt

Dieser multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Trial schloss Patienten mit bipolarer Störung Typ I oder II ein, die sich in einer depressiven Episode befanden und aktiv Stimmungsstabilisatoren wie Lithium, Valproat, Carbamazepin oder Lamotrigin einnahmen. Die Teilnehmer erhielten entweder Pramipexol (bis zu 2,5 mg/Tag) oder Placebo als Augmentation zur bestehenden Therapie. Primärer Endpunkt war die Veränderung der selbstbeurteilten depressiven Symptomatik (QIDS-SR) nach 12 Wochen.

12-Wochen-Ergebnisse: Große klinische Effektgröße ohne statistische Signifikanz

Nach 12 Wochen zeigte die Pramipexol-Gruppe eine stärkere Reduktion der QIDS-SR-Scores – eine mittlere Abnahme von 4,4 Punkten im Vergleich zu 2,1 Punkten in der Placebo-Gruppe. Dies entspricht einer klinisch bedeutsamen Verbesserung mit einer guten Effektgröße. Allerdings wurde das Signifikanzniveau nach 12 Wochen statistisch nicht erreicht.

Der nicht-signifikante p-Wert nach 12 Wochen sollte die Gesamtbefunde jedoch nicht überlagern. Die Studie wurde vom Förderer aufgrund einer erheblich durch die COVID-19-Pandemie beeinträchtigten Rekrutierung vorzeitig abgebrochen.

Dadurch wurden lediglich 39 statt der geplanten Teilnehmerzahl randomisiert. Die Autoren sehen die geringe Stichprobengröße als wahrscheinlichste Ursache dafür, dass der primäre Endpunkt trotz klinisch relevanter Verbesserung die statistische Signifikanz verfehlte.

Vielversprechende Langzeitergebnisse

Die Langzeitdaten zeigten vielversprechende Resultate, wenngleich die zunehmenden Studienabbrecher im Verlauf zu einem Attrition-Bias geführt haben könnten. Nach 36 Wochen wies Pramipexol eine statistisch signifikant stärkere Reduktion der QIDS-SR-Scores gegenüber Placebo auf; auch Ansprechen und Remissionsraten erreichten statistische Signifikanz.

Patienten unter Pramipexol zeigten nach 36 und 48 Wochen zudem signifikante Verbesserungen der psychosozialen Funktionsfähigkeit; Ansprech- und Remissionsraten waren gegenüber Placebo überlegen. Es ist denkbar, dass sich die vollständigen therapeutischen Effekte von Pramipexol erst über einen längeren Zeitraum als 12 Wochen entfalten – ein Hinweis auf die Notwendigkeit von Langzeitstudien für diese Patientenpopulation.

Einschränkungen durch die geringe Stichprobengröße

Die Studie hebt trotz ihrer vielversprechenden Ergebnisse weitere Aspekte hervor, die klinisch sorgfältig bedacht werden müssen. Die geringe Stichprobengröße stellt die größte methodische Limitation dar.

Der vorzeitige Abbruch führte zu sehr kleinen Fallzahlen bei späteren Nachbeobachtungszeitpunkten, und die geringe Stichprobengröße könnte auch zu Baseline-Imbalancen bei den Patientencharakteristika zwischen den Gruppen beigetragen haben. Obwohl die Langzeitergebnisse statistisch signifikant sind, basieren sie auf einer deutlich kleineren Teilmenge von Patienten, die den Trial über einen längeren Zeitraum fortgeführt haben.

Sicherheitsaspekte: Hypomanie- und Manierisko

Hypomanie- und Manierisko stellen einen zentralen Sicherheitsaspekt dar. Die selbstbeurteilten manischen Symptome anhand des ASRM-Scores waren in der Pramipexol-Gruppe nach 12 Wochen nach Adjustierung für Baseline-Unterschiede um 1,2 Punkte signifikant erhöht; dieser Unterschied glich sich zu späteren Zeitpunkten jedoch zwischen den Gruppen an.

Bei den fremdbeurteilten YMRS-Scores zeigten sich nach Woche 12 keine Gruppenunterschiede. Obgleich selten, wurde ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis – ein manischer Rückfall mit psychotischen Symptomen und Hospitalisierung – als pramipexolbedingt eingestuft.

Insgesamt waren unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Hypomanie oder Manie im Pramipexol-Arm häufiger: 44 % der Teilnehmer gegenüber 29 % in der Placebo-Gruppe.

Eine klinische Schlussfolgerung für den Einsatz von Pramipexol: Ein engmaschiges Monitoring auf hypomane oder manische Symptome ist unerlässlich – insbesondere in der frühen Behandlungsphase.

Impulskontrollstörungen

Unerwünschte Ereignisse, die als Impulskontrollstörungen klassifiziert wurden, wurden von mehr Teilnehmern unter Pramipexol berichtet (33 %) als unter Placebo (19 %). Dazu zählten:

• Pathologisches Spielen
• Exzessives Internet-Gaming
• Unkontrolliertes Kaufverhalten
• Essanfälle
• Trichotillomanie

Dies ist ein bekanntes Problem bei Parkinson-Patienten unter dieser Substanz – ein dopaminerger Effekt. Kliniker sollten über diese potenzielle Nebenwirkung informiert sein und routinemäßig auf neu auftretende Impulskontrollstörungen screenen.

Kombination von Pramipexol mit Antipsychotika

Eine bemerkenswerte Besonderheit dieses Trials ist die Frage der antipsychotischen Komedikation. Die Studie untersagte zunächst den Einsatz von Antipsychotika während des Trials mit der Begründung, dass Pramipexol als Dopaminagonist und Antipsychotika als Dopaminantagonisten wirken. Diese Restriktion beeinträchtigte die Rekrutierung erheblich.

Die Regel wurde später gelockert. Die Autoren legen auf Basis der beobachteten Unterschiede zwischen den Studienpatienten vorsichtig nahe, dass die Kombination von Pramipexol mit einem Antipsychotikum das Risiko manischer Symptome möglicherweise reduzieren könnte, ohne die antidepressive Wirkung zu beeinträchtigen.

Pharmakologisch ist dies plausibel: Pramipexol weist eine höhere Affinität zu D3-Rezeptoren auf, während viele Antipsychotika eine ausgeprägtere Affinität zu D2-Rezeptoren besitzen. Weiterer Forschungsbedarf besteht, doch handelt es sich um einen klinisch relevanten Aspekt. Die Kombination von Antipsychotika und Pramipexol könnte für bestimmte Patienten von Vorteil sein.

Klinische Schlussfolgerungen

Was bedeutet das nun für die klinische Praxis? Die PAX-BD-Studie liefert trotz des vorzeitigen Abbruchs und der geringen Stichprobengröße Hinweise darauf, dass Pramipexol eine wirksame Augmentationsoption bei therapieresistenter bipolarer Depression darstellen könnte.

Für wirklich herausfordernde Fälle bipolarer Depression, die auf multiple Standardtherapien nicht angesprochen haben, ist Pramipexol als Zusatztherapie durchaus erwägenswert. Wichtig ist jedoch, mit einer niedrigen Dosis zu beginnen, langsam aufzutitrieren und eine engmaschige Überwachung auf Hypomanie, Manie sowie Impulskontrollprobleme aufrechtzuerhalten.

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass ein größerer, definitiver Trial erforderlich ist und dass eine solche Studie mit verbesserten Rekrutierungsstrategien und einem realistischeren Stichprobenumfang durchführbar wäre. Entscheidend ist zudem, dass künftige Studien die Ko-Administration von Antipsychotika von Beginn an zulassen sollten.