01. Xanomelin-Trospium Langzeitdaten: Bleiben Wirksamkeit und Sicherheit über ein Jahr stabil?

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In diesem Quick Take befassen wir uns mit der klinischen Studie EMERGENT-5 – einer der Langzeitstudien zum neuen nicht-dopaminergen Antipsychotikum Xanomelin in Kombination mit Trospium, das in den USA unter dem Namen KarXT bzw. unter dem Markennamen Cobenfy bekannt ist. Wenn Sie in den USA praktizieren, haben Sie es möglicherweise bereits eingesetzt.

Ich möchte Sie auf diese Publikation aufmerksam machen, da sie Ihnen helfen kann, das Vertrauen in dieses Medikament zu festigen – indem Sie Ihre eigenen klinischen Erfahrungen mit den Erkenntnissen der Literatur verknüpfen. Ein Problem, mit dem wir als Kliniker häufig konfrontiert sind: Die FDA verlangt für die Zulassung lediglich kurzfristige Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten, doch in der Praxis benötigen wir Informationen über das Langzeitverhalten eines Medikaments. Anders formuliert: Hält die kurzfristig nachgewiesene Wirksamkeit an, und bleibt die Verträglichkeit erhalten, wenn das Medikament nicht nur für einige Wochen, sondern möglicherweise über viele Jahre gegeben wird?

Zur Benennung klinischer Studien

Bevor ich auf die Daten eingehe, möchte ich kurz auf die Namensgebung klinischer Studien eingehen, die in den 1980er-Jahren aufkam – MRFIT dürfte eines der ersten bekannten Beispiele sein. Manche Namen sind treffender als andere. MRFIT, die Multiple Risk Factor Intervention Trial, ist ein gutes Beispiel, weil man allein aus dem Akronym noch erschließen kann, worum es in der Studie ging: die Reduktion des kardiovaskulären Risikos durch Adressierung mehrerer Herzerkrankungsrisikofaktoren.

Demgegenüber sind viele heutige Studiennamen konstruiert – gebräuchliche englische Wörter, die weder den Studieninhalt noch das zugehörige Fachgebiet erkennen lassen. Dass es sich bei SOLARIS um eine Studie zu einem subkutanen Depotpräparat mit Olanzapin handelt, erschließt sich einem nicht, wenn man das Akronym nicht kennt. Erschwerend kommt hinzu, dass viele aktuelle Studiennamen überhaupt keine Akronyme mehr sind, sondern schlicht gewählte Begriffe.

Dennoch erfüllt die Benennung eines Arzneimittelentwicklungsprogramms einen praktischen Zweck: Sie erleichtert Berichterstattung und Datenmanagement und gibt uns als Lesenden – was wichtig ist – einen groben zeitlichen Überblick über die vom Unternehmen durchgeführten Studien. Niedrigere Nummern verweisen in der Regel auf frühere Studienphasen, höhere Nummern auf spätere Langzeituntersuchungen. Im EMERGENT-Programm wurden die fünf zentralen Studien als EMERGENT-1 bis EMERGENT-5 bezeichnet:

• EMERGENT-1: Phase-2-Machbarkeitsstudie (Proof-of-Concept)
• EMERGENT-2 und EMERGENT-3: Akute placebokontrollierte Phase-3-RCTs für die FDA-Zulassung
• EMERGENT-4: Offene Langzeit-Extensionsstudie von EMERGENT-1, 2 und 3
• EMERGENT-5: Eine eigenständige Langzeitstudie mit neu rekrutierten Patienten, die Cobenfy zuvor nicht erhalten hatten

Und falls Sie sich das fragen: Ich glaube nicht, dass EMERGENT tatsächlich ein Akronym ist – es handelt sich schlicht um einen gewählten Namen. Dieser Exkurs in die Studiennamensgebung war etwas ausführlicher, aber ich hoffe, er hilft dabei, die heutigen Daten einzuordnen.

Studiendesign und Population von EMERGENT-5

EMERGENT-5 wurde konzipiert, um Langzeitdaten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Cobenfy zu erheben. Anders als EMERGENT-4, bei der Patienten aus den kurzfristigen Zulassungsstudien übernommen wurden, rekrutierte EMERGENT-5 Patienten de novo – eine Teilnahme an einer früheren EMERGENT-Studie war keine Voraussetzung. Dieser Ansatz erweiterte die Sicherheitsdatenbank und ermöglichte eine diversere Sicherheitspopulation mit größerer Flexibilität hinsichtlich der Einschlusskriterien.

Der primäre Endpunkt war ein Sicherheitsendpunkt: konkret die Inzidenz behandlungsinduzierter unerwünschter Ereignisse (Treatment-emergent Adverse Events, TEAEs). In der Praxis handelte es sich bei EMERGENT-5 um eine offene ambulante Studie, in der alle Teilnehmer von ihrem bisherigen Antipsychotikum – nicht Cobenfy – auf Cobenfy umgestellt und anschließend longitudinal beobachtet wurden.

In die Studie wurden 566 Patienten eingeschlossen, von denen etwa 50 % das vollständige Jahr abschlossen – eine Abbruchrate, die für Langzeitstudien dieses Typs nicht unüblich ist. Die Population entsprach dem typischen Bild schizophreniebezogener Forschungskollektive: mittleres Alter 47 Jahre, überwiegend männlich (etwa zwei Drittel), mehrheitlich übergewichtig oder adipös (mittlerer BMI knapp unter 30).

Wesentliche Ergebnisse im Überblick

Das Sicherheitsprofil von Cobenfy in EMERGENT-5 war insgesamt vergleichbar mit den Befunden aus den Kurzzeitstudien. Entscheidend: Es traten keine neuen Sicherheitssignale auf – ein sehr beruhigender Befund. Im Folgenden sind die wichtigsten Ergebnisse in fünf Bereichen zusammengefasst:

• Gesamtsicherheit: Kein neues Sicherheitssignal; das Profil ist konsistent mit den kurzfristigen Zulassungsstudien. Die häufigsten TEAEs waren Übelkeit (23 %), Erbrechen (20 %) und Obstipation (18 %).
• Therapieabbrüche: Etwa 18 % der Teilnehmer brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab, während die Gesamtabbruchrate bei rund 50 % lag. Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis mittelschwer und nahmen im Verlauf ab. Bei 5,8 % der Teilnehmer traten jedoch schwerwiegende TEAEs auf – eine Zahl, die klinisch durchaus relevant sein dürfte.
• Metabolisches Profil: Metabolische Nebenwirkungen waren gering, mit minimalen Veränderungen von Körpergewicht, Lipidwerten und Glukose. Der Prolaktinspiegel blieb weitgehend unverändert, und es ergaben sich keine Hinweise auf das Auftreten extrapyramidalmotorischer Symptome unter Cobenfy.
• Blutdruck: Bei 10,4 % der Teilnehmer wurde eine Hypertonie als behandlungsinduziertes unerwünschtes Ereignis berichtet – ein wichtiger Befund, auf den ich noch zurückkommen werde.
• Wirksamkeit: Die in den Akutstudien erzielten Symptomreduktionen blieben im Langzeitverlauf erhalten, mit anhaltenden Verbesserungen bei zahlreichen Teilnehmern.

Das metabolische Profil von Cobenfy ist ermutigend

Die metabolischen Befunde verdienen besondere Beachtung. Cobenfy scheint – zumindest im Vergleich zu vielen Alternativen – ein metabolisch risikoarmes Antipsychotikum zu sein. In diesem überwiegend aus chronisch erkrankten Patienten bestehenden Kollektiv war keine klinisch relevante Gewichtszunahme zu verzeichnen – wenngleich bei den meisten Teilnehmern auch keine signifikante Gewichtsabnahme eintrat.

Für Patienten, die bereits jahrelang metabolisch risikobehaftete Antipsychotika erhalten haben, ist diese Stabilität bedeutsam. Das Ausbleiben einer Prolaktinerhöhung und extrapyramidalmotorischer Symptome (EPS) unterscheidet dieses Medikament zusätzlich von Dopaminblockern.

Blutdruckmonitoring ist erforderlich

Der Befund, dass 10,4 % der Patienten eine Hypertonie als behandlungsinduziertes unerwünschtes Ereignis berichteten, ist klinisch bedeutsam. Wir sollten systematisch über ein Blutdruckmonitoring im Rahmen der Behandlung mit diesem Medikament nachdenken und überlegen, wie sich das in unseren klinischen Alltag integrieren lässt. Eine regelmäßige Blutdruckkontrolle wird ohnehin von vielen Schizophrenie-Leitlinien empfohlen, sodass Sie dies möglicherweise bereits praktizieren – falls nicht, liefert EMERGENT-5 einen konkreten Anlass, damit zu beginnen.

Langfristige Wirksamkeit bleibt erhalten

Die in den kurzfristigen Akutstudien erzielten Symptomreduktionen blieben über den gesamten Verlauf von EMERGENT-5 bestehen, mit anhaltenden Verbesserungen bei zahlreichen Teilnehmern über ein Jahr. Dies ist ein zentraler Befund: Cobenfy verlor bei längerer Anwendung nicht an Wirksamkeit. Diese Dauerhaftigkeit ist klinisch relevant, denn ein Medikament, das sechs Wochen wirkt, dessen Effekt aber über Monate nachlässt, ist für eine chronische Erkrankung wie Schizophrenie nicht wirklich geeignet.

Klinisches Fazit

Die Kernbotschaft von EMERGENT-5 ist eindeutig: keine Überraschungen. Das Medikament behielt seine Wirksamkeit, und das Nebenwirkungsprofil bestätigte, was wir aus den Kurzzeitstudien bereits kannten. Das sollte für Sie als Kliniker sehr beruhigend sein. EMERGENT-5 bietet zusammen mit der ebenfalls kürzlich publizierten EMERGENT-4-Studie nun eine solide Grundlage für Ihre Aufklärungsgespräche – ob Sie erwägen, einen Patienten auf Cobenfy umzustellen oder das Medikament erstmals einzusetzen.

Management der gastrointestinalen Nebenwirkungen von Cobenfy

Wir sind noch dabei zu lernen, wie sich die für Cobenfy charakteristischen gastrointestinalen Nebenwirkungen – insbesondere Übelkeit und Erbrechen – am besten managen lassen, um Patienten in der Therapie zu halten. Wie schnell muss titriert werden? Wann sollte ein Antiemetikum eingesetzt werden, und welches? Dies sind offene klinische Fragen, mit denen wir uns aktiv auseinandersetzen.

Bemerkenswert ist: Das Nebenwirkungsprofil von Cobenfy ist eine Kombination aus procholinergen Effekten (Übelkeit und Erbrechen durch Xanomelin) und anticholinergen Effekten (Obstipation und Mundtrockenheit durch Trospium) – eine Konstellation, die bei anderen Antipsychotika nicht vorkommt. Der Umgang mit diesem Medikament erfordert von uns ein gewisses Umdenken. Es ist ermutigend, dass Cobenfy metabolisch risikoarm zu sein scheint – dennoch sollten wir, sofern noch nicht geschehen, eine Blutdrucküberwachung in unser Standardsicherheitsmonitoring aufnehmen.