04. Disulfiram bei Alkoholgebrauchsstörung: Wirkmechanismen, Wirksamkeit und hepatische Sicherheitsaspekte

Sprechen wir nun über die Rolle von Disulfiram bei der Behandlung der Alkoholkonsumstörung. Viele kennen dieses Mittel als Antabus.

Antabus oder Disulfiram wurde 1920 entdeckt und bereits 1951 von der FDA zugelassen. Es wird bei ausgewählten Patienten mit Alkoholkonsumstörung eingesetzt, die von einer sogenannten erzwungenen Abstinenz profitieren können, damit unterstützende und psychotherapeutische Behandlungen optimal wirken können. Es entmutigt das Trinken, indem es den Patienten körperlich krank macht, wenn Alkohol konsumiert wird, und diese Krankheit kann ziemlich schwerwiegend sein.

Die Anfangsdosis beträgt 250 mg täglich. Manche Patienten bleiben bei dieser Dosis, aber wenn Patienten etwas Alkohol ausgesetzt werden und keine Reaktion zeigen, erhöhen Sie die Dosis recht einfach auf 500 mg täglich. Manchmal müssen Sie sogar bis zu 1000 mg täglich gehen. Denken Sie daran, dass die Disulfiram-Alkohol-Reaktion schwerwiegend sein kann, daher sollten Sie es mindestens 12 Stunden nach dem letzten Alkoholkonsum einnehmen.

Die Disulfiram-Alkohol-Reaktion kann ausgelöst werden, wenn Alkohol ein bis zwei Wochen nach der letzten Disulfiram-Dosis konsumiert wird. Es ist ein irreversibler Hemmer des Enzyms Acetaldehyddehydrogenase, und der Körper muss dieses Enzym erst wieder aufbauen. Normalerweise könnte jemand jedoch innerhalb einer Woche wieder Alkohol ohne Reaktion konsumieren.

Bei einer Reaktion kann diese sofort auftreten, tritt aber normalerweise 10 bis 30 Minuten nach dem Alkoholkonsum ein. Die Symptome können durch verschiedene Dinge ausgelöst werden – alkoholhaltige Mundspülung, Kochwein, der nicht stark verkocht wurde, alkoholhaltige Handdesinfektionsmittel. Früher gab es Aqua Velva, ein alkoholhaltiges Rasierwasser.

Zu den Nebenwirkungen, selbst ohne die Disulfiram-Alkohol-Reaktion, gehören ein metallischer Geschmack im Mund, Hepatotoxizität, Sehnervenentzündung und periphere Neuropathie.

Normalerweise wird Alkohol zuerst in der Magenschleimhaut und der Leber durch Alkoholdehydrogenase zu Acetaldehyd metabolisiert. Acetaldehyd ist ein sehr kurzlebiges Zwischenprodukt, da die Acetaldehyddehydrogenase es dann sehr schnell in Acetat und Wasser zerlegt. Es ist daher nicht in sehr hohen Konzentrationen vorhanden, denn wenn es das wäre, würden Sie krank werden.

In den Mitochondrien, diesen kleinen Kraftwerken der Zelle, befindet sich die Acetaldehyddehydrogenase, hauptsächlich Acetaldehyddehydrogenase 2. Das ist das Hauptenzym, das Acetaldehyd abbaut. Wenn Sie entweder eine genetische Veranlagung für eine langsame Acetaldehyddehydrogenase haben, das ist ALDH2*2, oder Sie blockieren sie mit Disulfiram, reichert sich Acetaldehyd an und Sie werden wirklich krank.

Sie spüren ein Pochen in Kopf und Nacken. Sie können das Bewusstsein verlieren. Ihr Blutdruck sinkt, was einer der Hauptgründe ist, warum es so gefährlich sein kann, da Sie während der Reaktion tatsächlich einen Schlaganfall erleiden können. Sie fühlen sich sehr unwohl. Sie erbrechen. Sie haben Hautrötungen. Das ist ein wichtiges Anzeichen. Schwitzen, Durst, Schwäche, Herzklopfen. Es ist wie bei Ihrem ersten Date. Hyperventilation.

Atemdepression, Herz-Kreislauf-Kollaps, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Krampfanfälle, Tod. Dies ist nichts, womit man spielen sollte, und Sie sollten Ihre Patienten entsprechend warnen.

Daher setze ich es besonders bei zwei Patientengruppen nicht ein: bei denjenigen, die Medikamente nicht eingenommen haben und besonders impulsive Rückfälle zum Trinken zeigen, und bei denjenigen mit kognitiven Beeinträchtigungen, weil sie die Konsequenzen dessen, was passieren würde, wenn sie trinken, nicht wirklich verstehen können.

Wenn wir uns eine Metaanalyse von McPheeters ansehen, können wir erkennen, dass Disulfiram wirksam für die Abstinenz ist, und interessanterweise zeigen offene Studien eine weitaus größere Wirksamkeit. Warum könnte das so sein? Das liegt daran, dass die Person weiß, dass sie ein Medikament einnimmt, das sie krank machen kann, und ich denke, ein starker Treiber, nicht nur ein Placebo-Effekt, sondern ein echter Effekt, ist der Glaube, dass ein Medikament wirken wird. Außerdem zeigt es, dass diejenigen, die sich zur Abstinenz verpflichtet haben und möglicherweise eine überwachte Einnahme haben – mit anderen Worten, ein Angehöriger oder Partner wird angewiesen, anzurufen, wenn die Person ihr Medikament nicht einnimmt – davon profitieren können. Das nennt man Netzwerktherapie, und das kann die Wirksamkeit von Disulfiram wirklich verbessern.

Wenn Sie sich die Metaanalyse ansehen, hatte Disulfiram im Vergleich zur Kontrollgruppe ein Chancenverhältnis, hier als G bezeichnet, von 0,77 im Vergleich zu Naltrexon, 0,76 im Vergleich zu Acamprosat, 0,43 im Vergleich zu Placebo. Wenn Sie also die Einhaltung der Einnahme sicherstellen können, ist dies ein sehr wirksames Mittel.

Es wird oft bei Personen eingesetzt, die schwerwiegende Konsequenzen befürchten müssen, wenn sie wieder anfangen zu trinken, vielleicht in einem Programm für beeinträchtigte Fachkräfte. Es kann jemand sein, der bei erneutem Trinken von Scheidung oder Jobverlust bedroht ist, oder jemand, der jetzt fest davon überzeugt ist, dass er sterben wird, wenn er wieder trinkt.

Sprechen wir über Lebererkrankungen, denn das ist hier bei Disulfiram sehr wichtig. Die Richtlinien des American College of Gastroenterology besagen, und ich zitiere: “Disulfiram sollte nicht zur Behandlung von Alkoholkonsumstörungen entlang des gesamten Spektrums alkoholischer Lebererkrankungen eingesetzt werden.” Sie bezeichnen dies als eine bedingte Empfehlung mit sehr niedrigem Evidenzniveau.

Das würde bedeuten, dass Sie Disulfiram nicht einsetzen, wenn Sie Anzeichen einer alkoholischen Lebererkrankung haben. Was passiert, wenn tatsächlich alles andere versagt hat – Naltrexon, Acamprosat, andere Mittel zusammen mit Ihren Verhaltenstherapien – aber Sie haben Hinweise darauf gesehen, dass Disulfiram in der Vergangenheit gewirkt hat, oder Sie versuchen es zum ersten Mal, aber der Patient kann keine Lebertransplantation bekommen, es sei denn, er zeigt sechs Monate Abstinenz? Mit sehr sorgfältiger Überwachung könnten Sie den Einsatz dieses Mittels in Betracht ziehen.

Dennoch sollten Sie sich bewusst sein, dass die Richtlinien des American College of Gastroenterology besagen, es nicht zu verwenden. Der Mechanismus der Hepatotoxizität ist höchstwahrscheinlich eine idiosynkratische Überempfindlichkeit. Sie würden dann Eosinophilie, einen Hautausschlag und Fieber sehen. Die Hepatotoxizität kann von asymptomatischer Transaminitis bis hin zu symptomatischen Leberschäden mit Gelbsucht oder akutem Leberversagen oder Tod reichen. Es ist also nichts, womit man spielen sollte.

Hepatitis unter Disulfiram-Therapie kann sich auch nach monatelanger Therapie entwickeln, lassen Sie also bei Patienten, die es einnehmen, nicht Ihre Wachsamkeit nach. Eine durch Disulfiram induzierte Hepatitis kann bei Patienten mit vorbestehender alkoholischer Lebererkrankung oder bei Fortsetzung nach Auftreten von Gelbsucht häufiger auftreten. Das ist ein Teil der Grundlage für die Empfehlungen des American College of Gastroenterology.

Ohne vorbestehende alkoholische Lebererkrankung zeigte Disulfiram keine Progression zu einer alkoholischen Lebererkrankung, das ist eine Studie von Vanjak. Und bei Patienten mit Zirrhose zeigte sich ein Trend zu einem erhöhten Risiko für Dekompensation. Das könnte bedeuten, dass Sie eine alkoholische Lebererkrankung haben und Disulfiram wahrscheinlich trotzdem einsetzen können, aber sobald Sie in eine dokumentierte Zirrhose übergehen, müssen Sie vorsichtiger sein. Es gibt keine Kreuzempfindlichkeit für Leberschäden zwischen Disulfiram und den anderen MAUD-Mitteln.

Welche Anpassungen nehmen Sie bei Lebererkrankungen mit Disulfiram vor? Jedes Auftreten von Anzeichen oder Symptomen einer Leberschädigung sollte zum sofortigen Absetzen führen. Wenn Sie also keine subtherapeutische Dosis einnehmen und die Person nicht trinkt und dies zu einer Verschlechterung der Leberfunktionstests führt, würden Sie das Medikament absetzen, wenn Sie sehen, dass diese ansteigen.

Weisen Sie den Patienten an, Sie oder eine Notaufnahme sofort zu benachrichtigen, wenn Anzeichen einer Hepatitis auftreten. Das können ziemlich vage Dinge sein wie Müdigkeit und Schwäche, die schwer zu verfolgen sind. Aber Gelbsucht, dunkler Urin, Erbrechen – das ist definitiv ein Warnsignal. Bei frühzeitigem Absetzen ist innerhalb von vier bis sechs Wochen mit einer vollständigen Erholung der Leberveränderungen zu rechnen. Eine erneute Anwendung führt zu einem schnellen Wiederauftreten und sollte nicht durchgeführt werden.

Basis- und Folgeuntersuchungen der Leberfunktion, die innerhalb von zwei Wochen durchgeführt werden sollten, werden empfohlen, um eine durch die Einleitung von Disulfiram verursachte Leberfunktionsstörung zu erkennen. Für die Erhaltungstherapie sollten Sie je nach Ihrer Einschätzung der Leberabnormalität bis zu monatliche Tests in Betracht ziehen. Mit anderen Worten, wenn Sie anfänglich einen leichten Anstieg der Transaminitis festgestellt haben und das Medikament nicht abgesetzt haben, würde ich danach monatliche Tests durchführen. Wenn die Leber der Person normal zu funktionieren scheint, führen Sie möglicherweise keine monatlichen Tests durch, obwohl ich es wahrscheinlich tun würde.

Wichtige Punkte hier für Disulfiram. Ich hoffe, ich habe Sie nicht davon abgeschreckt, es in Betracht zu ziehen, denn es kann ein sehr wirksames Mittel sein. Disulfiram ist das älteste der von der FDA zugelassenen MAUDs. Es hemmt die mitochondriale Aldehyddehydrogenase, sodass sich das Zwischenprodukt Acetaldehyd anreichert und die Alkohol-Disulfiram-Reaktion hervorruft.

Disulfiram ist bei ausgewählten Patienten mit Alkoholkonsumstörung einzusetzen, die von erzwungener Abstinenz profitieren können, damit unterstützende und psychotherapeutische Interventionen optimal genutzt werden können. Und schließlich darf Disulfiram nicht bei Patienten mit alkoholischer Lebererkrankung eingesetzt werden, es sei denn, alle anderen Behandlungen haben versagt und der erneute Alkoholkonsum wäre katastrophal.