02. Naltrexon bei Alkoholgebrauchsstörung: Dosierung, Monitoring und Lebersicherheit

Jetzt werden wir über Naltrexon zur Behandlung der Alkoholkonsumstörung sprechen. Dies ist, zumindest in den Vereinigten Staaten, das stärkste Mittel, das am häufigsten eingesetzte Medikament.

Orales Naltrexon wurde 1994 von der FDA in den USA auf Basis der Reduzierung des starken Trinkens, nicht der Abstinenz, zugelassen. Der Wirkmechanismus besteht darin, die endogene Opioidfreisetzung als Reaktion auf Alkoholkonsum zu blockieren und dadurch die belohnenden Effekte des Alkohols zu reduzieren. Die Wirkung ist am stärksten, wenn Craving im Vordergrund steht, wahrscheinlich weil bei allen Suchtmitteln die Antizipationsphase des Konsums tatsächlich zu einer stärkeren Dopaminausschüttung führt als der eigentliche Konsum. Das gilt auch für Alkohol.

Naltrexon kann mit einer täglichen Dosis von 25 mg begonnen und nach drei Tagen auf 50 mg erhöht werden. Viele beginnen direkt mit 50 mg, aber ich finde, dieses Dosierungsschema lindert Magenprobleme und reduziert wahrgenommene Nebenwirkungen. Wenn Naltrexon unwirksam ist, können Sie die Dosis bereits nach sieben Tagen auf 100 mg erhöhen. Das sehe ich in der Praxis selten. Die meisten bleiben bei 50 mg und fügen andere Medikamente hinzu. Aber wenn die Leber gut funktioniert und Sie eine teilweise Wirkung mit Naltrexon erzielen, sollten Sie eine Dosiserhöhung in Betracht ziehen.

Bei Compliance-Problemen, wenn jemand nicht täglich einnehmen möchte, können Sie 100 mg am Montag, 100 mg am Mittwoch und 150 mg am Freitag dosieren. Das entspricht im Wesentlichen 50 mg pro Tag, wird aber in drei statt fünf Dosen verabreicht.

Hier zeige ich den Grund, warum dieses Medikament für die Reduzierung des starken Trinkens, aber nicht für die Abstinenz zugelassen wurde. Diese Grafik zeigt links das dopaminerge Neuron im VTA, dem ventralen Tegmentalgebiet im Mittelhirn, das zum ventralen Striatum zum Nucleus accumbens führt. Die Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens ist der gemeinsame Endweg für die Belohnung durch verschiedene Substanzen. Im Hypothalamus werden Beta-Endorphine aus dem Nucleus arcuatus als Reaktion auf Alkoholkonsum freigesetzt. Was bewirken diese Beta-Endorphine? Sie beeinflussen den Nervenendpunkt, das Nervenende des dopaminergen VTA-Neurons, um die Dopaminfreisetzung zu verstärken. Auf der anderen Seite hemmen sie das hemmende GABAerge Interneuron im VTA, das auf den Zellkörper einwirkt. Das ist eine doppelte Negation. Was bedeutet das? Dass dieser zweite Mechanismus tatsächlich die Dopaminfreisetzung verstärkt. Alkohol verstärkt also die Dopaminfreisetzung. Diese wird durch den endogenen Opioidtonus erhöht. Wie würde man das blockieren? Mit einem Opiatblocker, und das ist Naltrexon.

Die Metaanalyse von McPheeters, O’Connor, Riley et al. aus dem Jahr 2023 zeigt, dass für die Rückkehr zu starkem Trinken Naltrexon gegenüber Placebo ein Risikoverhältnis von 0,86 aufweist. Es reduziert also die Rückkehr zu starkem Trinken. Für die Rückkehr zu jeglichem Trinken, also die Abstinenz, liegt das Risikoverhältnis bei 0,95. Im Wesentlichen gibt es keinen Effekt auf die Abstinenz, aber einen moderaten Effekt auf die Reduzierung des starken Trinkens. Ich betone nochmals, dies sind keine Wundermittel. Sie sind für die Kombination mit Verhaltenstherapien gedacht.

Orales Naltrexon. Welche Nebenwirkungen hat es? Die Verabreichung von Naltrexon als Opioidblocker verursacht Opioidentzug bei Personen mit physischer Abhängigkeit von Opioiden. Stellen Sie also sicher, dass Ihr Patient nicht erwartet, bei Bedarf Opioide zu verwenden oder eine langfristige Opioidtherapie zu erhalten. Interessanterweise sollten Sie, da die Komorbidität von Opioidkonsumstörung und Alkoholkonsumstörung definitiv vorhanden ist, sicherstellen, dass Sie kein Risiko eingehen, einen Opioidentzug auszulösen, wenn jemand sogar Methamphetamin und Kokain konsumiert, die in den Vereinigten Staaten praktisch immer mit Fentanyl verunreinigt sind.

Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Bauchkrämpfe, erhöhte Leberwerte, die bei Standarddosierung jedoch selten auftreten, Kopfschmerzen. Und etwas, das ich bei Kollegen beobachtet habe, die als Kontrollen in ihren eigenen Studien fungierten: Man kann Dysphorie bekommen. Manche Menschen entwickeln tatsächlich Gefühle von Depression oder Angst.

Vermeiden Sie Naltrexon, wenn die Leberwerte das Fünffache der oberen Normgrenze überschreiten, und natürlich bei schwerer Leberfunktionsstörung, Child-Pugh-Klasse C. Ich sage nicht, dass Sie Naltrexon bei erhöhten Leberwerten ausschließen sollten, aber wenn Sie es einsetzen, stellen Sie sicher, dass Sie sehr schnell überwachen, was mit den Leberwerten nach Beginn der Behandlung geschieht.

Bei Lebererkrankungen wurden für orales und injizierbares Naltrexon während der klinischen Entwicklung Fälle von Hepatitis und klinisch signifikanter Leberfunktionsstörung beobachtet, aber keine Fälle von Leberversagen oder Tod. Daher hat die FDA empfohlen, Patienten vor dem Risiko einer Leberschädigung zu warnen und sie anzuweisen, ärztliche Hilfe zu suchen, wenn sie Symptome einer akuten Hepatitis bemerken, in welchem Fall Naltrexon sofort abgesetzt werden sollte. Die Spiegel von oralem Naltrexon bei kompensierter und dekompensierter Zirrhose sind deutlich erhöht. Da wir ein sehr hohes therapeutisches Sicherheitsfenster für dieses Mittel haben, ist das nicht so schlimm, aber Sie könnten vermehrt Nebenwirkungen beobachten.

In diesen Fällen von Zirrhose möchten Sie möglicherweise eine niedrigere Dosis verwenden, etwa 25 mg. Die Pharmakokinetik von injizierbarem Naltrexon wird bei leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht verändert, aber ausreichende Studien bei schwerer Leberfunktionsstörung, wieder Child-Pugh C, wurden nicht durchgeführt.

Wie sollten wir Naltrexon bei Lebererkrankungen anpassen? Bedenken hinsichtlich Lebertoxizität und veränderter Pharmakokinetik prägen weitgehend den Einsatz von Naltrexon. Ich finde das bedauerlich, denn in vielen Fällen werden Sie feststellen, dass wenn Sie Naltrexon bei jemandem mit erhöhten Leberwerten oder sogar bei jemandem mit Zirrhose beginnen, der auf einer Transplantationsliste steht, nicht nur die Leberwerte sinken, sondern wenn Sie jemanden vom Trinken abhalten können, könnten Sie ihm zu einer lebensrettenden Lebertransplantation verhelfen.

Klinische Erfahrungen in vielen Berichten unterstützen die sichere Anwendung von Naltrexon bei Personen mit Lebererkrankungen trotz vorübergehender Erhöhungen der Transaminasen, die bei etwa 1,5% der Personen unter Naltrexon und fast 1% der Personen unter Placebo auftreten.

In einer Studie von Ayyala et al. mit 160 Patienten hatten 63% eine alkoholische Lebererkrankung, 30% eine Zirrhose und 14% eine dekompensierte Zirrhose. Alle drei Gruppen zeigten eine Verbesserung der AST- und ALT-Werte unter Naltrexon-Behandlung. Wir können also schlussfolgern, dass Naltrexon bei Patienten mit zugrunde liegender Lebererkrankung, einschließlich kompensierter Zirrhose, sicher ist, aber bei dekompensierter Zirrhose wäre ich vorsichtiger und würde sehr sorgfältig überwachen.

Sprechen wir über Naltrexon mit verlängerter Freisetzung, das in den Vereinigten Staaten zunehmend verwendet wird, da die Formulare weniger restriktiv werden. 2006 wurde das erste injizierbare Naltrexon zur Behandlung der Alkoholkonsumstörung zugelassen. Es handelt sich um eine 380 mg Injektion, die alle vier Wochen in den tiefen Glutealmuskel verabreicht wird, wobei man dazu neigt, die Seiten zu wechseln. Es blockiert Opioidrezeptoren für einen ganzen Monat, und seine Wirkung auf starkes Trinken ist am größten bei Personen mit mindestens vier Tagen Abstinenz vor Behandlungsbeginn. In dieser Gruppe verbesserte die Behandlung die kontinuierlichen Abstinenzraten und reduzierte starkes Trinken.

Ist diese Abstinenz-Voraussetzung also eine große Einschränkung? Nun, erstens würden viele von uns gerne sehen, dass Patienten orales Naltrexon vertragen, bevor sie zur Injektion übergehen. Entweder haben sie die vier Tage Abstinenz durch einen Entzug erreicht, oder sie waren bereits auf oralem Naltrexon, bevor sie zur Injektion übergehen. In der Praxis schränkt es unsere Verwendung des Mittels also nicht wirklich ein.

Nebenwirkungen: Es handelt sich um ein ziemlich großes Injektionsvolumen, daher können Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten. Übelkeit und Erbrechen können vorkommen, aber weniger als bei der oralen Form. Bei Abhängigen kann ein Opioidentzug ausgelöst werden. Auch hier: Depression, erhöhte Leberwerte. Wenn jemand beispielsweise mit einem gebrochenen Arm in eine Notaufnahme kommt und die Injektion erhalten hat, sollte er in einer medizinisch überwachten Umgebung sein, da zur Überwindung der Blockade wahrscheinlich höhere Dosen des Opioids erforderlich wären.

Die nächste Folie zeigt eine gute Metaanalyse von Murphy et al., die die Effektstärken für die Reduzierung von Tagen mit starkem Trinken darstellt. Sowohl die Trinktage als auch die Tage mit starkem Trinken werden durch Naltrexon mit verlängerter Freisetzung moderat signifikant reduziert.

Die wichtigsten Punkte in diesem Abschnitt: Orales und injizierbares Naltrexon sind von der FDA zugelassene Medikamente zur Behandlung der Alkoholkonsumstörung und tatsächlich das am häufigsten eingesetzte Mittel. Naltrexon blockiert Mu-Opioidrezeptoren und reduziert so die belohnenden Effekte von Alkohol, wodurch eher starkes Trinken als Abstinenz reduziert wird.

Naltrexon ist gut belegt als wirksame Behandlung für Alkoholkonsumstörungen in Kombination mit Verhaltenstherapien, AA usw. Und Naltrexon kann bei Patienten mit alkoholischer Lebererkrankung sicher eingesetzt werden. Je schwerwiegender die Lebererkrankung, desto sorgfältiger sollte die Überwachung in der Nachsorge sein.